调控肠道菌群的中药口服制剂干预脂代谢紊乱有效性与安全性的Meta 分析

艾玉珍,张京春,马晓娟,潘 秋,张 珊,2,邢雅璇,2,闫龙美,2,徐琪武,2,高安冉,2,徐嘉唯,2

血脂异常,通常指血清中总胆固醇(TC)和(或)三酰甘油(TG)水平升高,也包括高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低在内的各种血脂异常[1],是脂代谢紊乱的主要表现形式。据统计,我国血脂异常患病率高达40.40%[1]。血脂异常是动脉粥样硬化性疾病(ASCVD)发生发展中最主要的致病性危险因素之一,亦成为我国冠心病死亡率不断增加的首位原因[2]。血脂异常还常与非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、肥胖症、糖尿病等疾病相伴发生,对机体的影响复杂而繁多[2]。因此,寻求有效调节脂代谢的治疗方法,防治血脂异常,具有重要临床意义。研究发现,脂代谢紊乱发生时,肠道菌群结构异常,而肠道菌群的失调亦会进一步加重脂代谢紊乱[3]。基于肠道菌群探讨中药对脂代谢的影响已成为研究热点,调控肠道菌群的中药口服制剂防治脂代谢紊乱相关疾病的临床研究日益增多,但存在单项研究样本量不足、质量偏低等问题。因此,本研究拟对调控肠道菌群的中药口服制剂干预脂代谢紊乱的临床疗效和安全性进行系统评价,以期为临床工作提供可靠的证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 ①研究类型为国内外公开发表的临床随机对照试验;②纳入研究对象为血脂异常、肥胖症、NAFLD 以及糖尿病等脂代谢紊乱相关疾病病人,且性别、年龄等一般情况具有可比性;③试验组采用肠道菌群结构或数量检测结果提示可改善肠道菌群失调状态的中药口服制剂,对照组接受除中药口服制剂以外相同治疗或加服安慰剂;④观察指标包括血脂水平[TC、TG、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)或HDL-C]、肠道菌群(双歧杆菌、拟杆菌、乳杆菌、肠杆菌、肠球菌、酵母菌数量等)、安全性指标(不良反应例数及表现)。

1.1.2 排除标准 ①试验组使用益生菌制剂或他汀类、贝特类调脂药物;②分析数据不全或缺失的文献;③资料重复者。

1.2 文献检索策略 计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、中国知网(CNKI)、万方数据库(WangFang Data)、维普网(VIP),检索时限均为各数据库建库至2020 年12 月。此外,追溯纳入文献的参考文献,以补充获取相关文献。中文检索词包括中成药、中药、中医药、中医、中草药、血脂、胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、肠道菌群、肠道微生态、肠道微生物丛、双歧杆菌、拟杆菌、乳杆菌、乳酸杆菌、肠杆菌、肠球菌、酵母菌、厌氧菌、需氧菌,英文检索词包括:traditional Chinese medicine,Chinese Medicine,TCM,herb,triglyceride,cholesterol,TC,TG,LDL-C,HDL-C,gastrointestinal microbiome,bifidobacterium,lactobacillus,bacteroides,enterococcus,yeast,randomized controlled trial,controlled clinical trial,randomized,drug therapy,randomly,trial,groups。采取主题词、自由词相结合的检索方式,并根据不同数据库特点,适当调整检索式。以CNKI 为例,其具体检索式为:TKA=(中成药+中药+中医药+中医+中草药)AND TKA=(血脂+胆固醇+甘油三酯+高密度脂蛋白胆固醇+低密度脂蛋白胆固醇+TC+TG+LDL-C+HDL-C)AND TKA=(肠道菌群+肠道微生态+肠道微生物丛+双歧杆菌+拟杆菌+乳杆菌+乳酸杆菌+肠杆菌+肠球菌+酵母菌+厌氧菌+需氧菌)。

1.3 文献筛选及资料提取 由两位研究人员严格按照纳入标准、排除标准独立对检索结果进行筛选,出现分歧时咨询第3 方意见以协助诊断,缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。首先阅读标题和摘要,排除明显不相关文献,然后进一步阅读全文,根据纳入标准、排除标准以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括纳入文献的第一作者、发表期刊及时间、人口学基线资料、诊断标准、干预措施、疗程、结局指标、偏倚风险评价的关键要素等。

1.4 纳入研究的质量评价 应用Cochrane 评价手册中的风险偏倚评估工具对纳入文献的质量进行评价,主要包括选择偏倚、分配隐藏、实施偏倚、测量偏倚、随访偏倚、报告偏倚、其他偏倚7 个方面。最终对文献偏倚风险做出“低”“高”“不确定”的判定。

1.5 统计学处理 采用Cochrane 协作网提供的RevMan 5.4.1 软件进行Meta 分析。异质性检验采用χ2检验(检验水准为α=0.1),同时结合I2定量判断异质性的大小。若P＞0.1 且I2＜50%时,表明纳入研究结果间异质性较小,采用固定效应模型进行Meta 分析;若P≥0.1 且I2≤50%时,表明纳入研究结果间存在较大异质性,采用随机效应模型进行Meta 分析。若各研究指标异质性较大,则通过敏感性分析探讨其异质性。此外,若结局指标的研究数量≥10 篇,则绘制漏斗图分析发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献筛选流程及结果 通过初检共检出相关文献904 篇,其中英文文献84 篇,中文文献820 篇,经逐层筛选后最终纳入符合要求文献12 篇[4-15]。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征 纳入的12项研究涉及1 260 例病人,其中试验组648 例,对照组612 例。纳入研究的基本特征详见表1。试验组涉及中药口服制剂药物具体组成见表2,其中丹参、白术、人参等活血、益气之药出现频次较高。

2.3 纳入研究的质量评价 根据Cochrane 评价手册中的风险偏倚评估工具对纳入文献的质量进行评价。详见图2。

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 TG 12 项研究[4-15]报道了TG 值,涉及1 260例病人。各项研究间存在明显异质性(P＜0.000 01,I2=78%),采用随机效应模型进行Meta 分析,结果显示,试验组TG 值明显低于对照组,差异有统计学意义[MD=-0.38,95%CI(-0.49,-0.27),P＜0.000 01],提示调控肠道菌群的中药口服制剂具有降低TG 的作用。详见图3。

2.4.2 TC 11 项研究[4-5,7-15]报道了TC 值,涉及1 226例病人。各项研究结果间存在明显异质性(P＜0.000 01,I2=87%),采用随机效应模型进行Meta 分析,结果显示,试验组TC 值明显低于对照组,差异有统计学意义[MD=-0.64,95%CI(-0.88,-0.41),P＜0.000 01],提示调控肠道菌群的中药制剂具有降低TC 的作用。详见图4。

2.4.3 LDL-C 11 项研究[4-12,14-15]报道了LDL-C 值,涉及1 200 例病人。各项研究结果间存在明显异质性(P＜0.000 01,I2=88%),采用随机效应模型进行Meta分析,结果显示,试验组LDL-C 值明显低于对照组,差异有统计学意义[MD=-0.47,95%CI(-0.65,-0.29),P=0.000 01],提示调控肠道菌群的中药制剂具有降低LDL-C 的作用。详见图5。

2.4.4 HDL-C 10 项研究[5-12,14-15]报道了HDL-C 值,涉及786 例病人。各项研究结果间存在明显异质性(P＜0.000 01,I2=89%),采用随机效应模型进行Meta 分析,结果显示,试验组HDL-C 值明显高于对照组,差异有统计学意义[MD=0.21,95%CI(0.09,0.33),P=0.000 5],提示调控肠道菌群的中药口服制剂具有升高HDL-C 的作用。详见图6。

2.5 安全性评价 4 项研究[4,7,9,15]报道了不良反应发生情况,余8 项研究[5,6,8,10-14]均未报道不良反应发生情况。其中3 项研究[4,9,15]报道有不良事件发生,共计36 例,其中试验组20 例,对照组16 例。试验组11 例出现腹泻、腹痛等胃肠道反应,3 例泌尿系感染,2 例短暂轻微的转氨酶升高;对照组6 例出现腹泻、腹痛等胃肠道反应,3 例泌尿系感染,2 例短暂轻微的转氨酶升高,1 例非严重低血糖。两组均无严重不良反应发生。

2.6 发表偏倚评价 针对TG、TC、LDL-C 和HDL-C 4 个结局指标绘制漏斗图分析发表偏倚,其图形左右欠对称,提示可能存在一定的发表偏倚。详见图7～图10。

标指③③④④③④③④③④③④③④③④③④③④局结①②①②①③①②①②①②①②①②①②①②①②①②程月月月月疗12 周2 个3 个12 周8 周2 个2 个4 周12 周12 周4 周12 周干干汤干干干式式式式心式药方糖方方方泻片片降方活片活夏活囊活活溶服组肠生半生胍胍囊胶口照胍+生片+双生双生胶碱+对双胍预+育双干育素预+育甲+甲预+宾胆剂干二育二干片预育蓟酰教甲式教岛甲拟式酸教酸式教教飞脂释干模方二病二方病胰病盐病盐方病水磷缓式活尿+酸粒活尿+尿+尿+活尿+齐方烯列活施盐糖预生糖预颗生糖预糖预生糖预多格生措预+干预干粒减式颗加方粒减组颗方汤血加验煎活心汤活片丸丸汤试免散生术+泻夏方肝气剂胆滞中胆征方丸白育半复泻益合利化理温特脂糖味教+芪肺阳浊黄脾子麦本调降七病素参清温降大健附金基糖服服尿岛服服服服服服服服的降加胰加加加加究研入组纳)照对1(岁表龄年组45.16±6.23加验试52.82±9.01 52.90±8.52 52.85±6.32 54.37±6.45 35.21±12.59 42.40±11.46 加55.25±9.67 53.70±10.68 糖49.50±7.17 47.90±6.44 55.13±11.62 54.57±12.38 加52.03±10.23 51.09±11.34 加51.65±7.94 52.04±7.72 42.92±7.81 42.84±7.78 59.81±5.44 59.79±5.39 53.90±8.40 51.90±10.20 加组)照47 10 30 52 65 49 20 43 30 40 27 HDL-C。(例对199为别性组验48 24 32 54 67 49 20 43 30 40 26试215 LDL-C;④胖脂肥血病并并尿糖TC;③为者合合2 型常试病症病病病病异病病受尿血糖脂尿尿尿尿症糖并合尿尿量糖胖高常糖糖糖糖TG;②为2 型及2 型胖[6]2020肥2 型耐异2 型2 型NAFLD 2 型2 型,①为中标究指研[5]2017[8]2019[9]2019[10]2015肥[11]2020糖NAFLD[14]2020局入[4]2018等[7]2019等等等等[12]2020[13]2021等[15]2019纳彤溪等蕊霞书武光艳等妮山:结晓小玲蕊新丛吉含争峰威忠注于刘刘刘张戴李杜王王陈陈参蒿、丹年姜、万、干英枝公、蒲、桂胡苓柴根术茯、葛)、土、北、莪肉金榔黄下萸内大(后、山、鸡、槟壳、熟黄芍蓝枳姜炒、干参、大、赤股草、丹子壳、绞、麸冬子甘枣菔、枳豆香、麦味黄扁木朴、五、炙、大地、莱苓根草、煨草、厚成参、生梗、茯、生芽皮、甘实组、葛甘粉、桔术麦、陈姜物成、丹香、炙花片、白、生朴、枳药组瓜、木姜、天芩草仁茹剂物、苦香、干药、黄甘苡、厚)、干制药曲薏曲(炒、竹金服、藿参、红、山芷、炙子、建术口苓、人萸、白参、生甘楂、白、郁药母、茯连茱麻)、人术参山参术、黄、知、山、升、余中煎、苍参及连、炒、白芩芪本(先参掌)、党、丹夏涉术组、黄参、黄、黄、藁片、丹、手白(制、半验荟详子夏参根附芪黄炒子蒌试芦不太半人葛炮黄大麸附瓜2表方血称方散汤汤活片丸丸汤名脂术心方肝气剂胆滞中胆剂调丸白泻复泻益合利化理温方糖糖味夏芪肺阳浊黄脾子麦究研[4]2018降[5]2017降等[9]2019清[6]2020七[7]2019半[8]2019参[10]2015温[11]2020降[14]2020附入[12]2020大等等等等[13]2021健[15]2019金等纳彤溪等蕊霞书武光艳等妮山晓小玲蕊新丛吉含争峰威忠于刘刘刘张戴李杜王王陈陈

图2 纳入研究的质量评价

图3 两组TG 比较的Meta 分析

图4 两组TC 比较的Meta 分析

图5 两组LDL-C 比较的Meta 分析

图6 两组HDL-C 比较的Meta 分析

图7 TG 漏斗图

图8 TC 漏斗图

图9 LDL-C 漏斗图

图10 HDL-C 漏斗图

2.7 敏感性分析 由于4 项结局指标(TG、TC、LDL-C、HDL-C)纳入的各研究间存在异质性,故对其进行敏感性分析。结果显示,逐一剔除各项研究后,4 项结局指标的结果均无明显偏离,尚未能明确异质性来源,提示对于TG、TC、LDL-C 及HDL-C 的Meta 分析结果都较为可靠。

3 讨 论

近年来,我国血脂异常患病率呈明显上升趋势[16],严重危害公众健康,其造成的疾病负担亦不容忽视。目前,他汀类药物是血脂异常治疗的基石,疗效确切,但存在肝功能异常、肌肉不良反应、增加新发糖尿病的危险、认知功能减退等诸多不良反应[1],且对于早期血脂预防性干预亦有局限性[17]。充分发挥中医药优势,挖掘安全有效的调脂中药制剂,对于血脂异常的防治具有重要意义。越来越多证据表明,肠道菌群紊乱与脂代谢紊乱相关疾病的发生发展密切相关[3],佩连麻黄方、参术调脾颗粒、参苓白术散、绞股蓝等单味中药或复方可改善肥胖、糖尿病或NAFLD 大鼠血脂水平,其潜在机制均可能与调控肠道菌群紊乱相关[18-21]。肠道菌群是一个独特的生态系统,被称为人体“被遗忘的器官”[22],其与宿主彼此依赖,互相影响,互惠共生[23]。正常肠道菌群在体内相互依存、相互拮抗,形成一个肠道微生态平衡系统。肠道菌群紊乱,动态平衡遭到破坏,将影响机体胆汁酸代谢,还可能影响宿主脂肪储存,从而导致血脂异常[24]。肠道菌群相关理论与中医学的“整体观”“阴阳平衡”“脾胃学说”等高度统一[25-26]。现代医家广泛使用调控肠道菌群的中药口服制剂防治血脂异常获得良好疗效,然而大规模临床试验报道少见。本Meta 分析纳入12 项随机对照试验,涉及1 260 例血脂代谢紊乱相关疾病病人,结果提示,调控肠道菌群的中药口服制剂可降低血脂代谢紊乱相关疾病病人TG、TC、LDL-C 水平,升高HDL-C 水平。在安全性评价方面,3 篇文献报道有不良事件发生,但试验组与对照组比较差异均无统计学意义。因此,认为调控肠道菌群中药口服制剂不良事件少见,安全性尚可。

本研究的局限性:①各研究纳入诊断标准不一,包括肥胖症、NAFLD、2 型糖尿病等血脂代谢紊乱相关疾病,未必合并血脂异常,可能对结果造成一定的偏倚;②各研究间对照组治疗具体内容存在差异,试验组虽然均为可调控肠道菌群的口服中药制剂,但具体组方不同,也是异质性来源之一,可能影响研究结果;③纳入的大部分研究在分配隐藏、盲法等方面未报道,存在未知风险,从而降低了结论的可靠性;④尽管广泛检索,但目前纳入文献均为我国发表的中文相关文献,可能存在地区偏倚、语言偏倚。

综上所述,当前证据表明,调控肠道菌群的中药口服制剂可改善血脂水平,且安全性良好,但有必要开展更多高质量研究予以验证,为指导调控肠道菌群的中药口服制剂用于防治脂代谢紊乱相关疾病提供更有力的证据,为中医药防治血脂异常的干预靶点提供新的途径和借鉴。