2型糖尿病患者应用SGLT-2抑制剂治疗的有效性和安全性

张克莹

（沈阳市第五人民医院，辽宁 沈阳 110000）

国际糖尿病联盟（IDF）报告指出目前全球有4.63亿糖尿病患者，推测2045年糖尿病患者将突破7亿人，中国糖尿病患者人数约为1.164亿人[1-3]。T2DM患者的主要治疗目标仍是控制血糖，但超过一半的糖尿病患者仍未达到HbA1c＜7.0%，该值是美国糖尿病协会（ADA）推荐的能够显著降低微血管并发症的最佳血糖指标。SGLT-2（钠-葡萄糖协同转运蛋白-2）抑制剂（达格列净）是CFDA批准的最新一类降糖药物，可以在T2DM的任何阶段使用，不论患者有无并发症。达格列净能够通过降低肾脏葡萄糖排泄阈值，达到不依赖胰岛素抑制肾脏对葡萄糖的重吸收的作用，因此适用于病史较长及β-细胞功能受损的糖尿病患者[4-6]。除了血糖控制，达格列净通过尿中葡萄糖排出造成能量损失具有减肥的潜力，并且其渗透利尿作用有利于降低血压[7-8]。此外，有研究显示达格列净可降低心血管病的发病率和病死率，并在糖尿病肾病的发病和进展中起到保护作用[4]。2019年美国糖尿病指南推荐对合并动脉粥样硬化性心血管疾病、糖尿病肾病或心力衰竭的糖尿病患者优先使用达格列净进行治疗[5]。从药物经济学的角度来看，应用达格列净治疗将成为一个T2DM患者口服给药达到血糖控制的更经济有效的方法，预防心血管疾病和肾病的发生及死亡[9-12]。尽管如此，研究仍然强调了其泌尿生殖系统感染及尿毒症、血容量不足及截肢的风险[7-8,13]，需要在临床中继续观察药物的不良反应问题，但至今只有少数的研究中位随访时间超过了1年，所以关于达格列净的安全性和耐受性等问题仍是研究重点。本研究旨在评估SGLT-2抑制剂在临床T2DM患者中的长期安全性及有效性，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究回顾性分析我院从2018年1月-2018年8月的内分泌科门诊及住院的T2DM患者，根据SGLT-2抑制剂临床合理应用中国专家建议选择达格列净（10 mg/d）降糖治疗的147例患者，单独或联合使用其他降糖药物。记录患者的临床及生化基线特征。

1.2 方法 所有患者均接受周期性临床及生化评估。评估有效性的分析变量包括：空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、体质量、BMI、血压、每日总胰岛素剂量（TDI）。评估安全性的分析变量包括：总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、三酰甘油、天氡氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）、血清肌酐、肾小球滤过率（eGFR）、尿白细胞、低血糖发作时的血糖值、低血容量，详细记录并在回访中对这些记录进行审查。

1.3 观察指标[14]主要观察指标为治疗18个月后HbA1c较基线的变化情况。次要结果包括：FPG、体质量、BMI、血压、TDI、血脂、AST、ALT、血清肌酐、肾小球滤过率（eGFR）、尿白细胞、低血糖发作时的血糖值、低血容量及随访患者中HbA1c水平＜7.0%的比例变化。此外还探索了能够预测对治疗有更好反应的潜在基线特征（如性别、年龄及病程）。

1.4 统计学分析 应用SPSS20.0软件对变量均进行Shapiro-Wilk检验测试正态分布，不符合正态分布的计量资料用中位数和四分位距表示，非参数的组内定量采用Wilcoxon检验差异，比较比例采用Fisher精确检验，Spearman单变量相关分析用于分析达格列净安全性、有效性与临床和生化参数的相关性，P＜0.05表示结果具有统计学意义。

2 结果

2.1 达格列净治疗T2DM患者的主要临床和生化基线特征 147例患者中女性患者63例，男性患者84例，年龄48（40～56）岁，病程9（4～15）年，体质量72.1（63.2～82.5）kg，BMI 26.5（23.2～30.5）kg/m2，血压135（120～156）/82（70～91）mm Hg，FBG 9.9（8.7～11.4）mmol/L，HbA1c 8.3（7.6～9.3）%，血清肌酐71.2（62.3-85.6）μmol/L，eGFR 134（102～158）mL/（min/1.73 m2），总胆固醇4.69（4.04～5.54）mmol/L，高密度脂蛋白1.19（1～1.39）mmol/L，三酰甘油2.1（1.12～3.32）mmol/L，AST 25（18～35）U/L，ALT 28（21～36）U/L。

2.2 达格列净的安全性 随访中位时间为3个月后有10例患者丢失。有38例（21例女性患者和17例男性患者）患者在随访期间由于不良事件停用达格列净，其中有20例患者由于持续性或复发性泌尿系感染在7个月停药，有6例患者由于生殖系统酵母菌感染在6个月停药，有8例患者由于多尿、低血压、恶心、急性冠状动脉事件、血糖控制不佳而停药，有4例患者因缺乏依从性停药。在随访期间既没有下肢截肢也没有中风事件发生，不良反应主要出现在第1年的治疗过程中。女性[停药率为35.29%（24/68）]比男性[停药率为17.72%（14/79）]更有可能停止达格列净治疗（P＜0.05），主要原因为泌尿系感染（P＜0.05）。在Spearman单变量相关分析中，患者年龄明显与停药的不良反应相关（r=-0.12，P＜0.05），其余无相关性。

2.3 达格列净的有效性 本研究对最终99例接受达格列净治疗的患者随访了至少18个月，在治疗过程中HbA1c水平明显下降，其中在治疗过程的前6个月HbA1c水平的降低更加显著（图1a）。总体来说，HbA1c由8.30%（7.60%～9.30%）降至7.20%（6.60%～87.90%）（P＜0.05）。具体来说，与基线值对比HbA1c达到了1.10%（0.50%～1.90%）的下降，减少率为13.30%（3.64%～20.50%）（图1b-c）。采用Spearman的单变量相关分析评估是否存在预测因子反应治疗的有效性，然而无论是生化还是临床指征都不能作为达格列净疗效的决定因素（P＞0.05）。分析次要结果，FPG从9.90（8.70～11.40）mmol/L降至7.30（6.40～8.80）mmol/L（P＜0.05）。体质量也从72.10（63.20～82.50）kg下降到70.30（61.50～80.10）kg，以及与体质量相平行的BMI从26.50（23.20～30.50）kg/m2降至25.40（22.90～29.70）kg/m2（P＜0.05）。舒张压从82（70～91）mm Hg降至7 0（7 0～8 0）m m H g，明显降低且有统计学意义（P＜0.05），收缩压有下降趋势但无统计学意义（P＞0.05）。研究还发现治疗后高密度脂蛋白胆固醇明显升高，从1.19（1～1.39）mmol/L升至1.24（1.12～1.45）mmol/L（P＜0.05）。未在其他血清和尿液参数中观察到明显的差异。在Spearman单变量相关分析中，只有使用磺脲类药物与体质量减轻呈负相关（r=-0.551，P＜0.05）。最后，有23例患者（23.20%）达到了ADA的血糖控制目标（HbA1c＜7%，P＜0.05）。其中10例（43.40%）接受胰岛素治疗的患者加用达格列净后保持稳定或减少了每日的胰岛素需求量：从30（19～34）U减少到24（14～30）U。

图1 治疗过程中HbA1c的变化趋势与基线值比较，*P＜0.05

3 讨 论

有研究指出最初接受单药治疗的患者，转入二线的主要因素是缺乏疗效[9,15-19]，降糖疗效仍然是评估降糖药物的主要指标，本研究观察到在18个月的临床随访中使用达格列净可以显著降低T2DM患者的FPG和HbA1c，在研究结束时HbA1c减少为1.10%，接近1/4的随访者达到了ADA的血糖控制目标。而且达格列净的降糖作用与基线HbA1c水平、BMI和其他临床及生化指标无关，表明其可以应用于任何病程及HbA1c基线水平的糖尿病患者。同时观察到达格列净除了具有持久的降糖作用外，还具备减轻体质量、降低舒张压和轻微降低收缩压的作用，由此可见达格列净具有多效性。

对糖尿病患者治疗选择的推荐中均强调将体质量增加风险最小化[20-24]。本研究只有联合使用磺脲类药物与体质量减轻呈负相关，使这种疗法不太适用于肥胖患者。SGLT-2抑制剂可以改善高胰岛素血症，减少机体对内源及外源胰岛素的需求。所以本研究还观察了达格列净对胰岛素治疗的影响，直到第18个月的治疗中TDI能够保持恒定的趋势，所以联合达格列净治疗T2DM患者可达到降糖与控制体质量的双重获益。

达格列净可以适度的增加高密度脂蛋白胆固醇水平，而对血肌酐和eGFR无影响。在治疗期间偶有肾功能下降，常与特殊合用药物有关。随着大量达格列净应用于T2DM文献发表，FDA加强了现有的关于应用SGLT-2抑制剂存在潜在风险的急性肾功能衰竭警告，这种不良反应很可能发生在接受SGLT-2抑制剂治疗的最初几周内肾内血流动力学改变时，导致短暂的eGFR降低。这些肾内血流动力学改变可能在以下易感人群中加重，如由于葡萄糖诱导的渗透性利尿引起血容量减少，或同时使用非甾体类抗感染药物或对比剂人群[25-29]。

关于SGLT-2抑制剂的安全问题与某些报道研究相似[11]，本研究中持续或复发性泌尿系感染是治疗中断的主要原因，女性明显占多数，而大多数感染事件发生在治疗的第1年。达格列净治疗的患者血糖对照基线水平有明显改善，支持泌尿生殖道感染与血糖控制不佳无相关性，但与增加尿糖的排泄，增强了念珠菌定植于生殖组织的能力及泌尿道病原体生长速度相关。

本研究选取的是单一医疗的大量患者，降低了人与人之间的个体差异，包括在药物反应中的差异，且本研究所有患者合用的降糖药物、疾病病程、病情严重程度及伴发病的情况相差不大，所以这项研究一方面反映了真实的临床实践情况，另一方面避免了随机临床试验中常见的选择偏差。而且在本研究中关注了SGLT-2抑制剂的长期有效性问题。

综上所述，T2DM患者应用达格列净可获得有效且长效的降糖。但值的一提的是，轻或中等强度的泌尿生殖系统感染的发生可导致治疗的中断，同时还应警惕患者肾功能快速恶化的风险。因此，笔者建议在达格列净的治疗期间应该监测肾功能的变化。