气候因素在皮下特异性免疫治疗致全身不良反应中的影响

黄晓芳 张 鹰 胡芳芳 柴鸣雷

特异性免疫治疗是世界过敏组织认证的唯一有效干预过敏进程的一种治疗方式[1]。其中皮下免疫治疗（subcutaneous immunotherapy，SCIT）就是一种安全、有效的治疗方法[2-3]，但临床上发生局部和全身不良反应的风险依然存在[4]。未控制的哮喘、小年龄儿童、维持剂量等均为特异性免疫治疗致全身不良反应的危险因素，更有较多研究提示尘螨生长和繁殖适宜的季节不良反应发生率较高[5]。本文回顾分析66例SCIT 患儿全身不良反应的发生情况，及期间环境气候、温湿度变化规律，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2016 年6 月—2020 年5 在杭州市中医院儿科脱敏门诊接受SCIT 治疗的呼吸道变应性疾病患儿66 例，男38 例，女28 例，年龄（8.31±2.65）岁。其中，治疗时间（T）：T≤1 年16 例，1年＜T≤2 年22 例，2 年＜T≤3 年22 例，T＞3 年6 例。共进行皮下注射1802 针。本研究已通过医院医学伦理委员会审核，符合《赫尔辛基宣言》伦理原则。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：（1）符合变应性鼻炎伴/不伴支气管哮喘的诊断标准[6-7]；（2）尘螨皮肤点刺试验阳性，且血过敏原检测显示尘螨强阳性；所有患儿在我科脱敏门诊正规随访治疗。排除标准：（1）严重的或未控制的哮喘：1 秒用力呼气容积（FEV1）＜70%预计值；（2）应用第4 或5 级哮喘控制治疗方案仍不能控制症状或肺功能持续减低者；（3）免疫治疗期间连续2 次发生不明原因严重过敏反应者；（4）正在使用β 受体阻滞剂或血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）治疗者；（5）患有严重的心脑血管疾病、免疫性疾病（包括自身免疫性疾病和免疫缺陷性疾病）、恶性病、慢性感染性疾病者；（6）患有严重心理疾病、缺乏依从性或患儿家属无法理解治疗的风险和局限性。

1.3 治疗方法 应用标准化屋尘螨变应原制剂（安脱达，ALK 公司，丹麦）对入选患儿进行SCIT。基础疗程分为2 个阶段，即起始阶段和维持阶段。起始阶段每周注射1 次，每周剂量递增：20、30、80、200、400、800、2000、4000、8000、10000、20000、40000、60000、80000、100000SQU，需要15 周次注射。起始阶段达到最大耐受剂量即维持剂量，或达到最高维持剂量100000SQU 后，隔2 周注射第1 针，再隔4 周注射第2 针，最后隔4～8 周注射后续针次。每次注射治疗前均确认患儿已口服抗组胺药物、已进食早餐，同时评估患儿情况，包括基础状况（有无发热或感染）、疾病的控制情况、血压、肺功能检测，注射后静坐观察30min，再次问诊查体，复测呼气流量峰值并记录情况后结束当次治疗。

1.4 观察指标

1.4.1 不良反应判断 按照欧洲变态反应和临床免疫学会不良反应评定标准对不良反应进行判断[8]。全身不良反应分为5 级，0 级：无症状或症状与免疫治疗无关；Ⅰ级：轻度全身反应，局部荨麻疹、鼻炎或轻度哮喘（呼气流量峰值较基线下降＜20%）；Ⅱ级：中度全身反应，发生缓慢（＞15min），出现全身荨麻疹和/或重度哮喘（呼气流量峰值较基线下降＜40%）；Ⅲ级：严重（非致命）全身反应，发生迅速（＜15min）；出现全身荨麻疹、血管性水肿或严重哮喘（呼气流量峰值较基线下降＞40%）；Ⅳ级：过敏性休克，迅速出现全身瘙痒、潮红、红斑、全身荨麻疹、喘鸣（血管性水肿）、哮喘发作、低血压休克等。

不良反应的记录：每次进行SCIT 时，护士需询问并记录患儿治疗前3 天的身体情况以及上次治疗后的全身反应，观察本次治疗过程中及治疗30min内发生的全身反应，如有不良反应发生则详细记录本次反应发生的时间、患儿主诉、主要症状、体征、呼气流量峰值的变化、处理措施以及转归。

1.4.2 气象资料的搜集及整理 根据浙江省气象局提供的每日平均气温与相对湿度数据，计算每次SCIT 治疗前1 个月（30 天）的平均气温与湿度。根据既往气象资料划分杭州地区季节如下：阳历3～5 月为春季，阳历6～8 月为夏季，阳历9～11 月为秋季，阳历12 至次年2 月为冬季。

1.5 统计学方法 应用SPSS 19.0 统计软件包对数据进行统计分析，计量数据用均数±标准差（）描述；不同组之间分类发生率（%）的比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 全身不良反应总体情况 66 例病例中，19 例（28.79%）共发生52 针次（52/1802，2.89%）全身不良反应，最多者8 针次/例，平均2.74 针次/例；女童较男童针次发生率高，性别比例差异有统计学意义（P＜0.05）；SCIT 维持治疗阶段较初始治疗阶段发生全身不良反应针次数多，差异有统计学意义（P＜0.01）；单纯变应性鼻炎患儿与变应性鼻炎合并哮喘患儿比较，全身不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）；单纯尘螨过敏患儿与混合多种过敏原患儿比较，全身不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 皮下特异性免疫治疗患儿致全身不良反应总体情况

在所有全身不良反应中，Ⅰ级不良反应40 针（40/52，76.92%），Ⅱ级不良反应12 针（12/52，23.08%），未出现Ⅲ级及以上不良反应；无一例中止治疗。出现不良反应后按规范[9]进行处理及调整治疗方案，均可缓解不良反应症状并继续治疗。

2.2 不同月份、季节SCIT 治疗全身不良反应情况SCIT 治疗全身不良反应发生比例最高月份为9 月、10 月，发生率分别为6.21%、7.04%，各个月份差异有统计学意义（P＜0.05）；季节分布中以秋季比例最高，发生率为4.66%，各个季节差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2-3。

表2 不同月份皮下特异性免疫治疗致全身不良反应情况

表3 不同季节皮下特异性免疫治疗致全身不良反应情况

2.3 不同环境温度对SCIT 治疗全身不良反应的影响 由于尘螨孳生最适宜的温度20～25℃，相对湿度70%～75%，故将SCIT 治疗前1 个月的平均环境温度分为三个区间：＜18℃，18～28℃，＞28℃；温度升至18℃以上不良反应比例增高，其中18～28℃温度区间出现全身不良反应比例最高，组间差异有统计学意义（P＜0.05）；将SCIT 治疗前1 个月的平均环境湿度以70%为界分为两个区间，当平均环境湿度≥70%时全身不良反应发生率升高，但差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

3 讨论

尘螨是全球最多见的吸入性变应原之一，尤其是屋尘螨，约2%的全球人口和超过50%的变应性疾病患者对其存在变应反应，是引起我国呼吸道变应性疾病最常见的吸入性变应原[10]，儿童显著高于成人[11]，而尘螨阳性率随温度与湿度的增高而增加，南方地区尤为明显。

SCIT 是目前可能改变变应性疾病自然进程的一线治疗方法，按浓度与剂量由低到高给予易感个体相应的变应原，干扰机体免疫反应，诱导机体产生临床及免疫耐受，长期缓解症状、减少药物的使用并预防新变应原的产生[12]。在最新的国内变应性鼻炎、儿童支气管哮喘诊断和治疗指南中明确提出将变应原特异性免疫治疗作为主要的治疗方法，临床推荐使用[6]。且在儿童患者中表现出良好且长期稳定的临床效果[13-14]。

SCIT 通过调节变应性疾病的潜在免疫机制发挥治疗作用，从总体上看，是一种低风险且耐受性良好的疗法，但临床上也会出现局部和全身不良反应。局部反应最为常见，对后续治疗影响不大，严重的全身反应则可能会危及患者生命。既往研究提示，SCIT 致全身不良反应发生率0.84%～46.7%，均发生于注射后30min 以内，儿童可能更易发生全身不良反应[9，15-16]。本研究结果提示，SCIT 出现全身不良反应患儿为19例（28.8%），发生针数为52 针（2.89%），在维持治疗阶段出现较多，以Ⅰ级不良反应为主。

研究表明，SCIT 致全身不良反应的危险因素有：患者自身相关因素（是否伴哮喘，是否小年龄，注射前后健康状态）；变应原因素，变应原注射剂量上升及大剂量变应原注射可能是全身不良反应的高发危险因素，特别是患者有可能暴露在大剂量变应原环境中时[5，17]。生物学研究证明，环境温度和湿度是影响尘螨生存的重要条件，由于一年四季环境温湿度的变化，影响尘螨孳生程度，理论上在尘螨密度大的季节，可能会影响SCIT 致全身不良反应的发生率[1]。故同一季节不同地区或同一地区不同季节，SCIT 致不良反应发生率均可不同。

本研究发现，SCIT 致全身不良反应发生比例最高月份为9、10 月，季节分布中以秋季比例最高，与既往研究结果相似[18]。本研究进一步将SCIT 每次注射前1 个月的平均环境温度分为三个区间：＜18℃，18～28℃，＞28℃。当环境温度≥18℃不良反应比例增高，其中18～28℃温度区间出现全身不良反应比例最高（P＜0.05）；将SCIT 治疗前1 个月的平均环境湿度以70%为界分为两个区间，当平均环境湿度≥70%时全身不良反应发生率升高，但本研究提示该差异无统计学意义，考虑杭州处于亚热带季风气候，全年湿度差异不显著，故各个季节环境湿度对尘螨生长影响差异较小，对SCIT 治疗全身不良反应的影响较小。

尘螨喜好潮湿，怕热、怕冷、怕干燥。其孳生最适宜的温度20～25℃，相对湿度70%～75%，温度和湿度降低，螨的发育时间延长，杭州秋季的温湿度水平为尘螨生长提供了最适宜的环境。既往研究亦提示，杭州秋季尘螨阳性率最高，呼吸道变应性疾病发病率最高，亦支持杭州秋季环境尘螨密度较高[19]。变应性疾病患儿暴露于高密度的尘螨环境中，患儿吸入后激发了机体更强的变态反应，SCIT 致全身不良反应的风险因此增大。本研究提示，环境平均温度在18～28℃，环境平均湿度≥70%时，对SCIT 出现全身不良反应的影响较明显。

近年来，儿童呼吸道变应性疾病的发病率呈现不断增长趋势，特异性免疫治疗作为“对因”治疗，地位越来越重要。在SCIT 治疗过程中，则需注意控制各种影响因素提高其有效性及安全性。本研究提示，在不良反应可能高发的季节，更应加强患者SCIT 治疗前后的监测和随访，加强患者健康教育和环境控制，减少其接触变应原的可能性，避免全身不良反应的发生。