多发性骨髓瘤患者监测血清LDH、β2-MG的临床意义

周明晓，崔雪琼，卞漫漫

（郑州市第二人民医院检验科，河南 郑州450006）

多发性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）是来自B细胞的一种浆细胞恶性增殖性疾病，其特点是骨髓浆细胞异常增殖并伴单克隆免疫球蛋白过度生成，因正常免疫球蛋白生成受限，易出现各种细菌性感染[1,2]。目前临床主要采用化疗治疗MM，但不同患者预后差异情况较大,能明确造成这种差异的内在因素以针对性治疗是当前临床研究重点之一[3]。乳酸脱氢酶（LDH）是一种重要糖酵解酶，正常情况其水平稳定,但出现某些恶性疾病时外周血LDH水平升高，可反映肿瘤细胞增殖活性[4]；β2-微球蛋白（β2-MG）主要由淋巴细胞合成、分泌，其在恶性细胞内含量显著升高[5]。近年有关上述血清因子与MM病情的研究已多有报道，但动态监测其水平在预后中的价值如何，鲜见研究。本研究旨在为临床明确血清LDH、β2-MG动态变化是否可作为MM病情进展、转归的标志物。报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年3月-2018年6月我院MM患者68例作为观察组，另选取同期健康体检者51例作为对照组。观察组男41例，女27例，年龄36～79岁,平均57.65±4.44岁,体质量指数18～25kg/m2,平均21.56±1.06kg/m2；对照组男28例,女23例,年龄34～78岁,平均56.53±4.29岁,体质量指数18～25kg/m2,平均21.48±1.01kg/m2。两组性别、年龄、体质量指数等基础资料均衡可比(P＞0.05)。

1.2 纳入及排除标准 ⑴纳入标准：符合MM诊断标准[6]；初期确诊；伴不同程度骨痛、乏力、消瘦等症状；对照组健康无急慢性疾病；知情本研究并签署同意书。⑵排除标准:伴结核感染者、风湿系统疾病者；淋巴瘤患者；伴严重骨质疏松者；濒死状态者。

1.3 方法 ⑴检测方法：对照组于入院当天、观察组于化疗前3d及2个化疗周期完成后21d采用非抗凝管采集晨空腹肘静脉血3ml,促凝(加温37℃),8cm半径3500r/min离心15min，采集上层血清,采用上海信帆生物科研所乳酸脱氢酶（LDH）速率法试剂盒、北京北方生物技术研究所有限公司β2-微球蛋白（β2-MG）化学发光法试剂盒分别测LDH、β2-MG水平。操作由专科资深检验医师参考试剂盒说明书步骤完成。⑵治疗方法：予以硼替佐米(Millennium/杨森,国药准字J2005004 2)、地塞米松(云鹏医药集团有限公司，国药准字H14020112)治疗，第1d、4d、8d、11d快速注射硼替佐米，3～5s内注射完成；第1d、2d予以40mg地塞米松+250ml葡萄糖（15%），静滴，一个疗程21d，连续治疗2个疗程。

1.4 观察指标 ⑴对比两组血清LDH、β2-MG水平。⑵对比观察组不同MM分期患者治疗前、治疗2个疗程后血清LDH、β2-MG水平。MM分期按Durie-Salmon标准分Ⅰ期23例、Ⅱ期31例、Ⅲ期14例。⑶分析分析血清LDH、β2-MG水平与MM分期相关性。⑷随访2年，统计治疗2个疗程后不同血清LDH、β2-MG水平患者预后生存情况。治疗2个疗程后血清LDH、β2-MG水平划分:参考对照组血清LDH、β2-MG水平范围,以最高值为界值,大于界值为阳性，小于界值为阴性，两者任一阳性即为阳性。

1.5 统计学处理 采用SPSS21.0统计分析软件，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用t检验，多组间比较用单因素方差分析，两两比较采用SNK-q检验；两变量不符合正态分布采用Spearman秩相关模型分析相关性；Kaplan-Meier生存曲线分析生存情况,采用Log-Rank检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组研究对象血清LDH、β2-MG水平的比较观察组患者血清LDH、β2-MG水平显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.001）。见表1。

表1 两组研究对象血清LDH、β2-MG水平的比较（±s）

表1 两组研究对象血清LDH、β2-MG水平的比较（±s）

组别 例数观察组对照组68 51 t P LDH（U/L） β2-MG（mg/L）396.45±28.89 196.38±29.66 36.961＜0.001 3.49±0.59 1.65±0.63 16.353＜0.001

2.2 不同临床分期MM患者血清LDH、β2-MG水平的比较 不同临床分期MM患者血清LDH、β2-MG水平比较差异有统计学意义（P＜0.05）。两两比较显示Ⅲ期组血清LDH、β2-MG水平显著高于Ⅱ期组（P＜0.05）、Ⅰ期组（P＜0.05），Ⅱ期组血清LDH、β2-MG水平显著高于Ⅰ期组（P＜0.05）。见表2。

2.3 分析治疗前后血清LDH、β2-MG水平与MM分期相关性 经Spearman秩相关模型分析,治疗前血清LDH、β2-MG水平与MM分期呈显著正相关（P＜0.05）；治疗后血清LDH、β2-MG水平与MM分期无相关性（P＞0.05），见表3。

2.4 统计治疗后不同血清LDH、β2-MG水平患者预后生存情况 治疗后血清LDH阳性15例，阴性53例；血清β2-MG阳性11例，阴性57例。随访2年，脱落3例，均为血清LDH、β2-MG阴性患者，Kaplan-Meier生存曲线分析显示,治疗后血清LDH、β2-MG阳性患者、血清LDH、β2-MG阴性患者生存曲线对比，差异有统计学意义（χ21=4.182，P1=0.033；χ22=3.931，P2=0.046），见图1。

表2 不同分期患者治疗前后血清LDH、β2-MG水平对比（±s）

表2 不同分期患者治疗前后血清LDH、β2-MG水平对比（±s）

LDH治疗前 治疗后不同分期 例数 △ △β2-MG治疗前 治疗后Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期F P 23 31 14 264.56±25.86 413.58±26.97 575.20±28.59 590.256＜0.001 201.39±24.96 296.35±25.44 315.26±26.88 120.959＜0.001 63.17±0.90 117.23±1.53 259.94±1.71 88628.958＜0.001 1.93±0.48 3.56±0.51 5.90±0.48 281.511＜0.001 1.72±0.56 2.68±0.46 2.95±0.50 34.067＜0.001 0.21±0.08 0.18±0.05 2.95±0.02 12431.072＜0.001

表3 分析血清LDH、β2-MG水平与MM分期相关性

3 讨论

图1 生存曲线分析

MM是一种异质性疾病，起病隐匿性强，多数在体检或因某些疾病就诊时被发现[7]。近年受人口老龄化趋势加剧、饮食问题日渐严峻等诸多因素影响，MM患病人数有逐年增加趋势[8]。目前如何有效对MM进行分期及预后评价以针对性制定治疗方案是临床急需解决问题之一。

异常浆细胞是MM诊断、病情评价中极为关键证据，但因MM病灶分布常呈局灶性，骨髓穿刺时极易发生假阴性，造成延误诊断[9]。本研究从血清层面探究发现，MM患者血清LDH、β2-MG水平高于健康体检群体（P＜0.05），与学者刘艳娟等[10]研究近似。此外，本研究还发现，治疗前随分期升高，血清LDH、β2-MG水平呈升高趋势（P＜0.05）。β2-MG是小分子量非多形蛋白，广泛分布于血浆、脑脊液、唾液中,几乎所有机体细胞均可生成β2-MG，但以淋巴细胞为主，正常生理状态下，β2-MG的生成、释放及清除处动态平衡过程。MM患者外周血β2-MG水平升高的机制可能是：a、MM细胞异常增殖过度合成、分泌β2-MG；b、MM细胞坏死释放β2-MG入血；c、MM患者机体免疫系统被破坏,通过活化淋巴细胞代偿免疫功能,同时可致β2-MG分泌增加[11]。LDH是广泛分布在人体组织内的糖醇解酶,当发生心、肝、肾疾病及恶性疾病时外周血LDH水平升高。目前认为肿瘤细胞内对应基因控制紊乱,尤其是恶性细胞糖酵解与三羧酸循环脱节,与恶性肿瘤患者外周血LDH水平升高关系密切。多数学者研究表明，MM患者血清LDH水平持续升高提示病情恶化,治疗后其水平降低预示病情稳定[12,13]。本研究亦发现,治疗后不同分期患者血清L DH、β2-MG水平均降低,随分期升高血清LDH、β2-MG水平降低幅度呈升高趋势,但治疗后高分期者血清LDH、β2-MG水平仍高于低分期者（P＜0.05）。分析可能是因LDH、β2-MG均一定程度上反映MM恶性细胞增殖活性,经系统治疗可迅速杀灭恶性细胞，抑制淋巴细胞异常活化，致外周血LDH、β2-MG水平降低，病情越严重这一变化特征越显著，同时因分期较高患者病理性改变显著，治疗难度相对较大,相同方案治疗下对病情改善效果有限，故，治疗后高分期者上述血清因子水平仍高于低分期者。相关性分析发现，治疗前血清LDH、β2-MG水平与MM分期呈显著正相关,且治疗前血清LDH、β2-MG阳性患者、血清LDH、β2-MG阴性患者生存曲线对比有显著差异（P＜0.05），进一步提示临床需结合不同MM分期完善治疗方案,实施个体化治疗,以确保患者能最大化获益。但MM患者预后受年龄、后续治疗等多种因素影响，本研究所得结论具有一定宽泛性,后期需进一步扩大样本量明确各种因素影响下血清LDH、β2-MG水平与预后关系。

综上可知，血清LDH、β2-MG水平变化与MM临床分期及预后关系密切,动态监测其水平变化可为临床评估、调整治疗方案提供参考。