妊娠期高血压疾病患者血栓弹力图参数与经典凝血功能指标的关联性及对患者下肢深静脉血栓发生的预测价值

石珍珍,罗志平

妊娠期高血压疾病(hypertensive disorder complicating pregnancy，HDCP)是常见妊娠并发症，在我国发病率为9.4%～10.4%，是导致孕产妇和围产儿患病及死亡的第二大原因[1-2]。近年来，有研究报道，HDCP的患者存在凝血功能异常，促-抗凝系统异常、纤溶-抗纤溶系统平衡失调可能是HDCP诱发因素之一[3-4]。因此，妊娠期定时检测凝血功能、血小板指标水平，对HDCP的预防及治疗具有肯定价值。血栓弹力图(thromboelastogram，TEG)是全面评估机体凝血功能的检验手段[5]。研究指出，TEG不仅能反映HDCP患者凝血功能，其各项指标变化还与患者病情严重程度相关，为病情监测及治疗提供依据[6]。研究证实，HDCP是下肢深静脉血栓(deep vein thrombosis，DVT)形成的危险因素[7]，而DVT可诱发致死性肺栓塞而威胁孕产妇生命安全，导致母婴不良结局[8]。基于此，本研究分析HDCP患者TEG参数与经典凝血功能指标的关联性及对患者DVT发生的预测价值，旨在为临床提供数据支持，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年4～8月荆门市第二人民医院100例HDCP患者为研究对象，其中DVT组31例，N-DVT(非下肢静脉血栓患者)组69例。纳入标准：所有患者均符合《妊娠期高血压疾病诊治指南(2015)》[9]中相关诊断标准；DVT组患者均符合《下肢深静脉血栓形成诊断及疗效标准(2015年修订稿)》[10]中DVT诊断标准；均为待分娩正常晚孕期妇女，孕周36～42周；分娩前后未使用过任何防治血栓的药物；患者及家属知情同意。排除标准：先天或获得性凝血障碍疾病史；严重心肝肾功能不全；妊娠期糖尿病；精神障碍、意识障碍；6个月内使用过影响血小板功能、凝血功能等的药物。本研究符合医学伦理学标准，经医院伦理委员会批准。

1.2 方法

所有患者均在入组24 h内于清晨空腹状态下采集静脉血2～3 mL(诊断DVT前)，共采集2份，1份血液标本置入真空抗凝试管中(含0.2 mL 109mo1/L枸橼酸钠)，离心(3 000 r/min，5 min，离心半径5 cm)，取血浆，凝血指标[血浆凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、凝血酶时间(thrombin time，TT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)、纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)、国际标准化比值(international normalized ratio，INR)、D-二聚体(D-Dimer，D-D)]采用ACLTOP 300CTS全自动型血凝检测分析仪检测；血小板指标[血小板计数(platelet count，PLT)、血小板体积分布宽度(platelet distribution width，PDW)、血小板平均容积(mean platelet volume，MPV)]采用smexXT 2000全自动血细胞分析仪检测。另1份血液标本置入含0.3 mL 3.2%柠檬酸钠的真空抗凝管中，离心(3 000 r/min，5 min，离心半径5 cm)，取血浆，置于TEG分析仪预热检测杯中，采用TEG仪(美国Haemoscope 5000 series)检测凝血反应时间(reaction time，R)、血凝块形成时(clot formationtime，K)、最大振幅(maximal amplitude，MA)、α角(α-Angle)[6]。

1.3 观察指标

① 两组一般资料、经典凝血功能指标；② 两组TEG参数；③ HDCP患者DVT发生风险；④ 偏相关性(经典凝血指标、TEG参数)；⑤ TEG参数与经典凝血指标相关性；⑥ 受试者工作特征(receiver operating characteristic curve，ROC)曲线。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组一般资料、经典凝血功能指标比较

两组孕次、体质量指数(body mass index，BMI)、稽留流产病史、妊娠期糖尿病、空腹血糖、三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、INR比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；两组年龄、PLT、PDW、MPV、PT、APTT、TT、FIB、D-D比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，详见表1。

2.2 两组血栓弹力图参数

DVT组TEG参数R、K低于N-DVT组，MA、α-Angle高于N-DVT组，差异均有统计学意义(P<0.05)，详见下页表2。

2.3 妊娠期高血压疾病患者发生下肢深静脉血栓的影响因素

经Logistic回归分析，年龄、PLT、PDW、MPV、PT、APTT、TT、FIB、D-D、R、K、MA、α-Angle水平均为HDCP患者发生DVT的影响因素(P<0.05)，详见下页表3。

2.4 经典凝血指标、血栓弹性图参数偏相关性分析

偏相关性分析，将年龄等其他因素控制后，PLT、PDW、MPV、IPT、APTT、TT、FIB、D-D、R、K、MA、α-Angle仍与HDCP患者发生DVT显著相关(P<0.05)，详见下页表4。

2.5 血栓弹力图参数与经典凝血指标相关性

HDCP并发DVT患者TEG参数R、K与PLT、PT、APTT、TT呈正相关关系，与PDW、MPV、FIB、D-D呈负相关关系(P<0.05)；MA、α-Angle与PLT、PT、APTT、TT呈负相关关系，与PDW、MPV、FIB、D-D呈正相关关系(P<0.05)，详见下页表5。

2.6 受试者工作特征曲线

TEG参数、经典凝血功能指标联合预测HDCP患者DVT的AUC值为0.931，高于各指标单一预测，详见37页表6、图1～3(彩插1)，下页图4。

表1 两组临床资料比较

表2 两组TEG参数比较

表3 HDCP患者发生DVT的影响因素

表4 偏相关性分析

图4 联合ROC曲线

表5 TEG参数与经典凝血指标相关性(r/P)

表6 ROC曲线对HDCP患者发生DVT的预测价值

3 讨论

妊娠期是孕产妇特殊生理时期，血液中促凝、抗凝物质、纤溶活性异常改变，尤其孕晚期时变化明显，导致血液处于高凝状态，进而诱发DVT[10-11]。而HDCP多发于中晚孕阶段(妊娠24周以后或临产前)，患者存在全身小动脉痉挛、广泛内皮细胞损伤等，导致机体抗凝因子、血小板活性增强，更易出现血液高凝状态[12-13]。

TT、APTT、FIB、PT、D-D属凝血5项检测，是检验科最常用临床检测项目之一[14-15]。邢书建[16]研究显示，HDCP患者随疾病发展，PT水平逐渐降低，提示存在血液高凝状态并逐渐加重，D-D水平逐渐升高，提示可能发生血管内凝血，TT、APTT水平逐渐降低，FIB水平增高，提示随病情加重，患者存在血管内凝血消耗状况。仲伟国等[17]研究显示，HDCP是DVT形成危险因素，且妊娠期合并DVT者PT、APTT、TT水平显著降低，FIB、D-D水平显著升高。本研究进一步分析发现，HDCP合并DVT者与未合并DVT者在年龄、PT、APTT、TT、FIB、D-D方面比较，差异均有统计学意义。提示HDCP合并DVT者凝血指标异常进一步加重。血小板是参与凝血过程的重要组成部分，血小板参数包含PLT、PDW、MPV等，PLT是血液重要组成细胞，其数量减少提示止血与凝血功能降低；PDW是PLT体积变异参数，PDW增加提示骨髓造血功能活跃，PLT再生率越高；MPV是血小板活化指标，MPV值越高提示血小板代谢和功能越旺盛[18-19]。陈婵[20]研究显示，与正常妊娠孕妇相比，HDCP患者PLT数量减少，PDW、MPV水平升高。本研究发现，HDCP合并DVT者表现为PLT下降，MPV和PDW上升的现象。推测合并DVT者PLT破坏、消耗增加，导致骨髓巨核细胞增殖活跃，而为补充PLT数量，大量大体积PLT释放入血，进而PLT形成微聚集，导致MPV和PDW增高。由此推断，HDCP合并DVT者PLT处于高度活化状态，加速PLT黏附和聚集，进而加剧凝血过程。

TEG为能全面提供凝血全功能的动态过程曲线图，可全面分析从初始血凝块形成，纤维蛋白形成、血小板活化，直至纤维蛋白联结、血块形成最终溶解的整个过程，独立完整地解释凝血机制，在快速、全面评估患者整体凝血状态优于传统凝血实验[21-22]。高丽钦等[23]对HDCP患者(90例)、正常妊娠女性(60例)、正常非妊娠女性(60例)进行了对照研究发现，与正常妊娠女性、正常非妊娠女性相比，HDCP患者R、K明显减小，MA、α-Angle明显增高。周闯等[24]研究表明，TEG参数(R、K、MA、α-Angle)在鉴别DVT及DVT合并PE中具有一定应用价值。因此，利用TEG监测HDCP患者凝血功能，有助于早期识别和防治DVT。TEG主要参数：K：血凝块形成速率；R：综合评价参加凝血启动过程的凝血因子活性；MA：形成血凝块的最大强度及稳定性；α-Angle：也反映血凝块形成速度，但其不受低凝状态影响，较K值更加准确、全面[25-26]。本研究数据显示，HDCP合并DVT患者TEG参数R、K降低，MA、α-Angle升高，提示HDCP合并DVT者高凝状态、血凝块形成速度与最大强度远高于未合并DVT者。

本研究首次分析HDCP合并DVT患者TEG参数与经典凝血指标相关性，发现R、K、MA、α-Angle均与PLT、PDW、MPV、PT、APTT、TT、FIB、D-D相关，且偏相关性分析，将年龄等其他因素控制后，各指标仍与HDCP患者DVT发生显著相关，提示各指标可协同用于HDCP患者DVT预测及病情评估。因此，本研究创新性尝试选择上述指标进行联合预测DVT发生，ROC曲线显示，联合预测AUC高达0.931，显著优于单独预测。提示临床可同时检测TEG参数与经典凝血指标，为临床预测HDCP合并DVT提供更全面、可靠的参考信息。

综上，HDCP患者TEG参数与经典凝血功能指标存在一定相关性，各指标联合检测可有效预测DVT发生，为临床开展针对性防治措施提供依据。