实证肠炎方联合美沙拉嗪治疗中重度大肠湿热型溃疡性结肠炎临床观察

彭云花 唐诚 陈天 王清园 杨巍

1.上海中医药大学附属曙光医院 上海 200021 2.上海市宝山区中西医结合医院

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）属于临床上较为常见的一种慢性非特异性结肠炎症性疾病，具有病程长、易反复、易诱发癌变、患者生活质量差等特点。其病因尚未明确，环境、感染、遗传以及免疫等因素均可能在该病的发生、发展过程中起着至关重要的作用[1]。UC的发病机制也尚未明了，目前主流观点认为UC是多种因素参与的消化道黏膜对肠道微生物产生的过激免疫应答的结果。临床上，西医以减轻肠道炎症反应、抑制免疫系统过激状态、维持肠道微生态平衡为主要治疗原则，药物以5-氨基水杨酸（5-aminosalicylic acid，5-ASA）制剂、糖皮质激素、生物制剂、免疫调节剂为主。美沙拉嗪是目前应用较为广泛的5-ASA制剂，主要是通过清除自由基来减轻肠道刺激、损伤以及炎症，从而发挥治疗UC的作用[2]。然而，该药虽可在短时间内有效缓解患者的临床症状，但长期使用容易导致较强的胃肠道反应及肝肾损伤，且存在耐药性，影响治疗效果。中医药治疗UC具有自身独特的优势，能够针对不同的患者进行个性化治疗，近年来越来越多的UC患者选用中西医结合的方法治疗。实证肠炎方是上海中医药大学附属曙光医院肛肠科杨巍教授治疗轻中度活动期大肠湿热型UC的经验方，临床验之有效[3]。本研究将其与常规用药美沙拉嗪联合应用于中重度大肠湿热型UC患者，拟评价其临床疗效并初步探索其作用机制，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选择2016年5月至2019年5月上海曙光医院肛肠科门诊部及住院部确诊的中重度大肠湿热型UC患者72例，其中男43例，女29例，年龄29～61岁，平均（41.39±7.21）岁，病程0.5～12年，平均（3.77±0.81）个月。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 采用《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2012年·广州）》[4]制定的诊断标准，经肠镜检查确诊：黏膜质脆，血管纹理消失，有自发性或接触性出血，多发性溃疡或糜烂呈弥漫性分布，溃疡表面覆脓性分泌物。

1.2.2 中医证候诊断标准 参照《溃疡性结肠炎中西医结合诊疗指南（草案）》[5]制定中医证候诊断标准。大肠湿热型UC：（1）主症：A.腹泻黏液脓血便；B.腹痛（里急后重）；C.肛门灼热；D.舌苔黄厚或腻。（2）次症。A.口干口苦；B.身热；C.小便短赤；D.脉滑数或濡数。证型确定：需具备主症2项（第1项必备）加次症2项或主症第1项加次症3项。

1.3 病例纳入和排除标准

1.3.1 纳入标准 （1）符合上述大肠湿热型UC诊断标准者。（2）经改良Mayo评分系统评估UC病变的严重程度，符合中重度活动者。见表1。评分标准：评分在2分以内且无单个项目分值超过1分为临床缓解；3～5分为轻度活动；6～10分为中度活动；11～12分为重度活动。（3）性别不限，年龄18～65岁，无既往肠道手术史。（4）患者知情同意。

表1 改良的Mayo评分系统

1.3.2 排除标准 （1）病变类型为急性暴发型或慢性持续型；（2）感染性结肠炎如肠结核、细菌性痢疾等；（3）其他炎症性肠病如克罗恩病（Crohn's disease，CD），或放射性肠炎等；（4）合并肠穿孔、肠梗阻、肠狭窄、癌变等并发症，需手术治疗者；（5）妊娠或哺乳期女性；（6）具有严重的心、脑、肝、肾等内科系统疾病；（7）过敏体质或对本药成分过敏；（8）正在参加其他临床研究或依从性差者。

病例纳入后按随机数字表法分为中西组和西药组，每组36例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表2。

表2 两组患者一般资料比较

1.4 治疗方法

1.4.1 西药组 给予美沙拉嗪缓释颗粒 （商品名：艾迪莎，上海爱的发制药有限公司生产；批准文号：国药准字H20143164；规格型号：0.5g×10袋）口服，1.0g/次，4次/d，共治疗4周，即28d。

1.4.2 中西组 在西药组基础上加用杨巍教授经验方实证肠炎方治疗，全方由马齿苋30g、黄柏10g、黄芩10g、黄连3g、白芍30g、茯苓12g、车前子30g、紫苏梗15g、藿香梗15g、豆蔻6g、白术12g、陈皮6g、苍术12g、厚朴9g、木香9g、扁豆衣10g、山药30g、甘草6g等组成。中药由上海中医药大学附属曙光医院中药房统一煎取，每日一剂，分装为两袋，每袋150mL，早晚分服，共治疗4周，即28d。

1.5 观察指标及判定标准

1.5.1 症状积分 参照《中药新药临床研究指导原则》[6]和《胃肠疾病中医症状评分表》[7]制定，包含腹泻、腹痛、脓血便、里急后重、肛门灼热5个条目，每个项目按症状严重程度计为0～6分，分值越高，症状越严重，治疗前及治疗4周（即28d）后各评价一次。见表3。

表3 中医症状评分表

1.5.2 中医证候疗效评定 参考《中药新药临床研究指导原则》[6]制定，疗效分为痊愈：症状体征消失，症状评分减少≥95%；显效：症状体征基本消失，症状评分减少≥70%但＜95%；有效：症状体征有所减少，症状评分减少≥30%但＜70%；无效：症状体征无明显改善，甚至恶化，症状评分减少＜30%。总有效率（%）=（痊愈例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.5.3 疾病严重程度改善情况比较 根据改良的Mayo评分进行评价，治疗前及治疗4周（即28d）后各评价一次。

1.5.4 生活质量评分 采用炎症性肠病生活质量问卷（inflammatory bowel disease questionnaire，IBDQ）[8]进行评定，包含4个维度（肠道症状、全身症状、情感功能和社会功能），共32个条目，总分32～224分，积分越高，表示生活质量越好，治疗前及治疗4周（即28d）后各评价一次。

1.5.5 理化指标 治疗前及治疗4周（即28d）后取患者空腹外周静脉血，检测C反应蛋白（C reactive protein，CRP）、血常规、谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、血清尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血清肌酐（serum creatinine，Scr）水平。

1.5.6 不良反应发生情况 记录两组患者的不良反应情况并进行比较，以评价药物安全性。

1.6 统计学分析 采用SPSS 20.0统计软件进行统计学分析。计量资料以±s表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验；计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验；等级资料组间比较采用Mann-Whitney U秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后症状积分比较 治疗前两组患者症状积分差异均无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组患者评分较治疗前均明显下降，差异有统计学意义（P＜0.01）。治疗后组间比较，中西组腹泻、脓血便、腹痛、里急后重这4个主要症状积分低于西药组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组症状积分比较（分）

2.2 两组患者中医证候疗效比较 中西组总有效率为91.67%，远高于西药组的总有效率80.56%。两组的临床疗效为等级资料，经过秩和检验，差异有统计学意义（P＜0.01）。见表5。

表5 两组患者中医证候疗效比较

2.3 两组患者治疗前后Mayo评分、IBDQ评分及CRP比较 两组患者治疗前Mayo指数、IBDQ评分及理化指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。与治疗前比较，两组患者治疗后Mayo指数均降低、IBDQ量表评分均升高、CRP水平均降低，差异均有统计学意义 （P＜0.01）。与西药组比较，中西组患者治疗后Mayo指数、CRP水平降低更为显著，IBDQ量表评分升高更明显，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表6。

表6 两组患者治疗前后Mayo评分、IBDQ评分及CRP比较

2.4 两组患者不良反应比较 本研究期间，两组患者肝肾功能的结果均在正常范围内。中西组患者未见不良反应，西药组出现胃部不适症状3例，均为轻度，可自行缓解，故未予对症治疗，对研究结果无影响。

3 讨论

UC主症为腹泻、黏液脓血便，腹痛症状较CD不显，还可伴有里急后重、肛门灼热感等其他症状，其病程较长、病势缠绵难愈，传统医学多将其命名为“久痢”“休息痢”。上海市名中医杨巍教授在长期文献研究的基础上结合其30多年的临床经验，认为UC虽然病位在肠，但与肝脾肾三脏密切相关。本病多为本虚标实之证，脾肾亏虚为其主要的发病基础，活动期以标实为主，基本病机为湿热蕴肠。实证肠炎方是杨巍教授治疗活动期UC的经验方，其组方包括马齿苋、黄柏、黄芩、黄连、白芍、茯苓、车前子、紫苏梗、藿香梗、豆蔻、白术、陈皮、苍术、厚朴、木香、扁豆衣、山药、甘草等。该组方中三黄（黄芩、黄连、黄柏）既清热燥湿解毒，又凉血止血止痢，既针对大肠湿热的主症，又针对湿热痢疾的主病，马齿苋助三黄清热解毒、凉血止痢，与三黄共为君药。紫苏梗、藿香梗、苍术、厚朴、豆蔻芳香化湿，茯苓、车前子淡渗利湿，使水湿前后分消，茯苓另有健脾之效，兼补脾虚，俱为臣药。白芍缓急止痛直击腹痛之症，且能养血、敛阴，调和三黄与马齿苋的寒凉之性，防苦寒药物克伐胃土；白术、白扁豆健脾燥湿；陈皮、木香理气止痛、通调气机，易于促进湿热的消散，主治气机不利之腹痛及热与血结、血溢脉外之大便脓血；山药益气养阴，补益为主，兼有固涩之效，达到防止苦寒之性伤胃的目的，以上俱为方中佐药。全方以祛湿为根本大法，三黄苦寒燥湿，藿香梗、紫苏梗芳香化湿，茯苓、车前子淡渗利湿，兼以疏肝健脾，使湿热得去，泻痢自止，临床应用疗效显著。

马齿苋性寒、质滑、味酸，主要入归大肠经，是常用的治疗痢疾的中药。现代药理研究证实，本品乙醇提取物对痢疾杆菌有显著抑制作用，可显著降低实验小鼠相关炎性因子水平[9]，还可以调节肠道微生态[10]，从多角度、多方面抑制肠道炎症。UC同样存在免疫功能的异常，研究显示，黄连中的黄连素对患自身免疫性肾炎的裸鼠具有较强的免疫抑制作用[11]。黄柏含有小檗碱，与黄连具有相似的抗病原微生物作用[12]。汉黄芩苷作为黄芩主要成分之一，能通过抑制核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）和NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NOD-like receptor pyrin domain containing 3，NLRP3）炎症小体，治疗葡聚糖硫酸钠（dextran sulfate sodium，DSS）诱导的结肠炎[13]；另外黄芩苷以及黄芩素能够明显抑制炎症细胞因子活性[14]；黄芩苷还具有抗氧化、抗溃疡以及抗微生物等多种活性，能够通过抑制免疫反应治疗UC[15]。白芍所含芍药苷有镇静、抗炎、止痛、解痉的作用，白芍总苷可以有效促进调节性T细胞的表达，抑制Th17活化，抑制细胞因子促炎作用[16-17]。

本研究结果提示，中西组治疗后腹泻、脓血便、腹痛、里急后重的症状评分明显降低，且较西药组效果更为显著。中医认为腹泻常由“湿困脾土”所致，但在脾虚状态下湿邪才会乘虚而袭，因而在使用三黄（黄连、黄柏、黄芩）、马齿苋清热燥湿的同时加用白扁豆、苍白术健脾燥湿，标本同治，再辅以芳香化湿、淡渗利湿之品，多管齐下，使湿邪速去，腹泻得止。湿热壅滞会导致肠道气机不利，从而出现“不通则痛”；长期泻痢，必然导致机体气血俱损，进而出现“不荣则痛”，而木香、陈皮能调理气机，使气行则血行，达到通则不痛的疗效。苍白术、茯苓和白扁豆健脾助运，促进营养物质的吸收，使得气血渐复，标本兼治。两组患者治疗后肛门灼热感均较治疗前减轻，但两组间差异无统计学意义，考虑与治疗前伴肛门灼热感患者较少有关，故总体评分偏低，后期扩大样本量后可再行进一步分析。

与治疗前比较，两组患者治疗后Mayo评分均降低，说明无论是单用美沙拉嗪还是联合中药治疗都能减轻疾病活动度，但中西组患者治疗后Mayo评分降低更为显著，且中西组的总有效率远高于西药组。美沙拉嗪主要通过抑制致炎致痛物质前列腺素的合成，清除氧自由基，抑制免疫细胞的免疫应答，从而发挥抗炎作用；而实证肠炎方除了通过影响免疫反应抑制炎症外，尚能够通过抗微生物、抗氧化、抗溃疡活性等多种途径抑制肠道炎症，故联合使用疗效明显优于单一应用美沙拉嗪。另外，CRP是一种急性期时相反应蛋白，是UC炎症的重要血清标志物，CRP上升速度、幅度及持续时间与病情及组织损伤的严重程度密切相关，因而可以用来作为评估疾病活动性、观察炎症程度和评价药物治疗效果的良好指标[18]。中西组患者治疗后CRP水平降低更为显著，也说明实证肠炎方与美沙拉嗪联合使用可以更有效地减轻机体炎症反应，疗效更佳。

UC患者由于疾病病程迁延以及腹痛腹泻等不适症状反复，常容易产生焦虑、抑郁的不良情绪，部分患者还会伴随自我效能降低、睡眠障碍等。多项研究结果均显示，炎症性肠病患者的生存质量明显低于健康人群，与疾病活动的严重程度、自我效能以及年龄等因素相关[19-20]。因而本研究在既往研究基础上增加IBDQ量表评分的比较，结果提示中西组评分明显优于西药组，说明联合使用实证肠炎方治疗能够显著提升UC患者的生活质量。

本研究证实，实证肠炎方联合美沙拉嗪口服治疗中重度大肠湿热型UC疗效确切，能有效缓解临床症状，抑制炎症反应，提升生活质量，值得临床推广。