基于骰骨MRI 的糖尿病足影像组学特征

曹胜男 舒政 陈艾琪 卫军 杜小萌 马宜传

1 蚌埠医学院第一附属医院放射科，安徽省蚌埠市 233004；2 上海中医药大学附属上海市中西医结合医院放射科 200082

糖尿病足（diabetic foot，DF）指初诊糖尿病或已有糖尿病病史的患者伴有下肢神经病变和（或）周围动脉病变所致的足部溃疡和（或）组织破坏（伴或不伴感染）[1]。DF 患者溃疡及软组织感染备受关注，尤其是足底压力较高的前足和后足[2]，中足即足中部的诸骨骨质改变较少受到关注。

影像组学（亦称放射组学）最早由荷兰研究者Lambin 等[3]提出。影像组学是指从双能X 射线（dual energy X-ray，DX）、CT、MRI 和PET 等检查的影像中高通量提取大量图像特征（特征数量可以是几百或几千个），从而获得诊断、预后和预测模型的学科，其可应用于诸多领域，尤其在肿瘤学中的应用较广泛[4]。近年来，影像组学在医疗领域中的应用逐渐深入，但仍处于初级阶段，目前关于DF MRI 影像组学的研究报道较少。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2018 年8 月至2020 年8 月于上海中医药大学附属上海市中西医结合医院影像科行足部MRI 检查的156 例因足部疾患就诊患者的影像资料和一般资料，根据纳入和排除标准最终纳入127 例患者，其中男性83 例、女性44 例，年龄16～88（59.3±14.8）岁。根据患者临床诊断的不同分为DF 组（85 例）和非DF 组（42 例）；采用简单随机抽样法，将患者以3∶2 的比例随机分为训练组（76 例）和测试组（51 例）。纳入标准：因足部不同病因就诊的患者，包括疼痛及外伤。排除标准：（1）下肢动脉硬化、先天性足中部缺如或畸形；（2）糖尿病未合并DF 的患者；（3）足中部检查不完整、有金属或运动伪影，质子密度加权成像（proton density weighted image，PDWI）压脂序列不均匀等原因所致解剖结构不清晰，影响诊断及ROI 的勾画。临床诊断标准[5]：符合糖尿病诊断标准且伴不同程度下肢神经病变和（或）血管病变，包括刺痛、感觉减退或缺失、皮肤温度下降、色素沉着、间歇性跛行、静息痛、足背动脉搏动减弱、无痛性肿胀、溃疡和截肢等。

所有患者在治疗前均签署了知情同意书。本研究符合《赫尔辛基宣言》的原则。

1.2 仪器与方法

使用德国Siemens 公司 Skyra 3.0T MRI 成像系统进行影像学检查。受检者取仰卧位，足先进，足部线圈置于患足，并外加辅助工具固定患足避免移动。分别对患者行矢状面、冠状面和横断面扫描，包括矢状面T1WI 序列、矢状面PDWI 压脂序列、冠状面T2WI压脂序列和横断面T2WI 序列。具体扫描参数见表1。

表1 127 例足部疾患患者的MRI 扫描参数Table 1 magnetic resonance imaging scanning parameters of 127 patients with foot diseases

MRI 诊断骨髓水肿的标准[6]：骨髓见片状T1WI 低信号，T2WI 压脂高信号，边界不清。观察中足诸骨包括舟骨、楔骨和骰骨的骨质信号。MRI 诊断由2 名具有5 年以上工作经验的影像科医师以盲法随机进行，当结果不一致时，经协商后判定。

1.3 影像组学特征的筛选及支持向量机（support vector machine，SVM）分类模型

本研究将ROI 定在骰骨，将收集的MRI 图像以医学数字成像和通信（DICOM）的格式从影像归档和通信系统中导出后全部导入医准-达尔文科研平台（http://122.115.38.132:7043/manage/projectmanage），从矢状面T1WI序列和PDWI 压脂序列上分层勾画，完成骰骨的三维分割。因骨皮质在T1WI 和PDWI 压脂序列上均表现为低信号，ROI 的勾画同样由2 名具有5 年以上工作经验的影像科医师以盲法随机沿骰骨皮质边缘进行。

影像组学的特征筛选：将已经完成勾画的病例上传，经最大绝对值归一化的预处理和最优特征筛选，根据模型筛选出最有价值的影像组学特征。即本研究先通过内置的样本方差F检验的统计学方法进行第一次降维，再根据SVM 模型给出的重要性分数，筛去低于阈值的特征进行第二次降维。SVM 是一种二分类模型，通过使特征空间上的分类间隔最大化来寻找决策面，内置的SVM 的默认重要性阈值为1.0×10-5。最后通过网格搜索选出1 组效果最好的参数进行模型训练。

具体过程：（1）创建项目。包括设置项目名称，项目类型为影像组学，采用二分类（分类名为DF 组和非DF 组），模态分组名为T1WI 序列和PDWI 压脂序列，并选择三维类型。（2）项目管理。进入影像库后，将收集病例的MRI 图像以医学数字成像和通信（DICOM）格式导入影像，继而进入ROI 勾画界面进行标注，标注时需勾选分类名和模态分组名，完成勾画后保存标注。（3）实验管理。创建实验并命名，包括T1WI 序列模型、PDWI 压脂序列模型及联合模型，联合模型包括性别、年龄、骨髓信号和影像组学特征参数。选择特征输入组件、预处理组件、特征选择组件和人工智能（AI）运算组件，测试集比例均为0.4，即本研究采用简单随机抽样法，将127 例患者以3∶2 的比例随机分为训练组（76 例）和测试组（51 例），T1WI 序列模型随机数种子为1，PDWI 压脂序列模型随机数种子为2，联合模型随机数种子为1，最优特征筛选（个数）选择分别为10、10 和30，模型选择SVM，经网格搜索最优参数：T1WI 序列模型C（错误项的惩罚系数）为0.4，核函数为径向基函数核；PDWI 压脂序列模型C 为0.8，核函数为多项式核；联合模型C 为0.8，核函数为线性核，最后得出实验结果。

1.4 统计学分析

MRI 评估结果应用SPSS 20 软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以±s表示。2 组间患者年龄差异的比较采用独立样本t检验（方差齐）；性别和中足骨骨髓信号异常的比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。影像组学特征的筛选和ROC 曲线的绘制通过医准-达尔文科研平台进行，其中SVM 组件通过5 折交叉验证获得最优参数，采用AUC 和准确率评价分类的准确性，以确定MRI 影像组学特征用于诊断DF 的效能。

2 结果

2.1 患者的一般资料和MRI 的评估结果

由表2 可知，DF 组和非DF 组患者的年龄、男女比例及中足骨骨髓信号异常间的差异均有统计学意义（均P＜0.05）；DF 组患者的年龄、男性患者占比均高于非DF 组，且DF 组更易发现中足骨骨髓信号异常。DF 组患者中发现2 例骨折，分别发生在第1 楔骨和骰骨（图1）。

图1 2 例糖尿病足骨折患者的MRI 显像图 A、B 分别为糖尿病足患者（男性，61 岁）的T1WI 和PDWI 压脂序列，骰骨见小片T1WI 低信号、PDWI 压脂高信号的水肿信号，边界模糊；C、D 分别为糖尿病足患者（男性，59 岁）的T1WI 和PDWI 压脂序列，第1 楔骨可见线状T1WI、PDWI 压脂高信号骨折线，周围可见片状水肿信号。MRI 为磁共振成像；WI 为加权成像；PDWI 为质子密度加权成像Figure 1 Magnetic resonance imaging images of 2 patients with diabetic foot fracture

表2 糖尿病足组和非糖尿病足组患者的一般资料和MRI 的评估结果Table 2 General information of the patients and magnetic resonance imaging evaluation results of patients with diabetic foot and non-diabetic foot

2.2 DF 组和非DF 组影像组学特征的比较

T1WI 序列模型通过机器最终筛选出9 个最优特征（图2A），其中，基于二维形状特征1 个、灰度共生矩阵（gray level cooccurence matrix，GLCM）特征3 个、灰度游程矩阵（gray level run length matrix，GLRLM）特征2 个、灰度区域大小矩阵（gray level size zone matrix，GLSZM）特征1 个、相邻灰度差矩阵（neighbouring gray tone difference matrix，NGTDM）特征1 个、灰度依赖矩阵（gray level dependence matrix，GLDM）特征1 个。PDWI压脂序列模型筛选出7 个最优特征（图2B），其中，一阶特征3 个、GLCM 特征1 个、GLRLM 特征1 个、GLSZM 特征1 个、NGTDM 特征1 个。联合模型最终筛选出10 个最优特征（图2C），其中，除年龄、性别外，一阶特征2 个、NGTDM 特征3 个、GLDM 特征3 个。所有最优特征中，GLCM、GLRLM 和GLSZM 属于二阶特征，NGTDM 和GLDM 属于高阶特征。SVM 模型诊断DF 和非DF 患者，在T1WI 序列模型上训练组AUC 为0.86（95%CI：0.78～0.94），准确率为78%，精准率为95%，召回率为71%；测试组AUC 为0.84（95%CI：0.71～0.96），准确率为69%，精准率为88%，召回率为62%。在PDWI 压脂序列模型上训练组AUC为0.85（95%CI：0.75～0.94），准确率为82%，精准率为82%，召回率为92%；测试组AUC 为83%（95%CI：0.72～0.95），准确率为78%，精准率为87%，召回率为79%。联合模型上训练组AUC 为0.93（95%CI：0.87～0.99），准确率为84%，精准率为91%，召回率为84%；测试组AUC 为0.85（95%CI：0.74～0.95），准确率为76%，精准率为82%，召回率为82%。T1WI 序列和PDWI 压脂序列模型影像组学特征在诊断DF 中都有较好表现，且二者诊断效能相当，而联合模型优于二者单独应用（图2D～E）。

图2 127 例足部疾患的患者MRI 影像表现的最优特征筛选、模型评估及ROC 曲线 A 为T1WI 序列模型特征参数，从上到下依次为T1WI-小波变换滤波器-高通高通低通-灰度游程矩阵-灰度水平不均匀性；T1WI-小波变换滤波器-低通高通低通-灰度区域大小矩阵-小面积高灰度强化；T1WI-小波变换滤波器-低通低通高通-灰度共生矩阵-团簇影；T1WI-对数滤波器-相邻灰度差矩阵-纹理强度；T1WI-小波变换滤波器-低通低通高通-灰度游程矩阵-短距离强化；T1WI-小波变换滤波器-高通低通低通-灰度共生矩阵-差异方差；T1WI-小波变换滤波器-高通高通低通-灰度依赖矩阵-小相关性高灰度水平强化；T1WI-原始-灰度共生矩阵-自关联；T1WI-原始-形状-最大二维直径行；B 为PDWI 压脂序列模型特征参数，从上到下依次为PDWI 压脂序列-小波变换滤波器-高通低通低通-相邻灰度差矩阵-纹理强度；PDWI 压脂序列-小波变换滤波器-低通低通低通-灰度区域大小矩阵-归一化灰度水平不均匀性；PDWI 压脂序列-小波变换滤波器-高通高通高通-一阶特征-均值；PDWI 压脂序列-小波变换滤波器-低通高通高通-一阶特征-最大特征值；PDWI 压脂序列-小波变换滤波器-低通低通低通-灰度共生矩阵-逆方差；PDWI 压脂序列-小波变换滤波器-高通低通高通-灰度游程矩阵-灰度水平不均匀性；PDWI 压脂序列-小波变换滤波器-高通高通高通-一阶特征-中值；C 为联合模型特征参数，从上到下依次为T1WI-小波变换滤波器-高通低通低通-灰度依赖矩阵-小相关性高灰度水平强化；T1WI-对数滤波器-相邻灰度差矩阵-纹理强度；年龄；T1WI-小波变换滤波器-高通高通高通-一阶特征-总能量；T1WI-小波变换滤波器-高通高通高通-一阶特征-能量；性别；T1WI-原始-灰度依赖矩阵-相关不均匀性；T1WI-小波变换滤波器-低通低通高通-小相关性低灰度水平强化；T1WI-小波变换滤波器-低通高通高通-相邻灰度差矩阵-复杂度；PDWI-压脂序列-小波变换滤波器-高通低通低通-相邻灰度差矩阵-纹理强度；D 为T1WI 序列模型、PDWI 压脂序列模型、联合模型诊断训练组（n=76）DF 患者的ROC 曲线；E 为T1WI 序列模型、PDWI 压脂序列模型、联合模型诊断测试组（n=51）DF 患者的ROC 曲线。MRI 为磁共振成像；ROC 为受试者工作特征；WI 为加权成像；PDWI 为质子密度加权成像；DF 为糖尿病足Figure 2 Optimal feature screening, model evaluation and receiver operator characteristic curves of magnetic resonance imaging findings in 127 patients with foot diseases

3 讨论

DF 是糖尿病的严重并发症之一，有较高的截肢率和病死率。常用的影像学检查方法包括DX、CT 和MRI，尤其是MRI 技术，对DF 患者软组织和骨感染的诊断及评估有较好的诊断价值，但仍存在一些不足[7]。本研究将DF 患者的MRI 图像与影像组学特征相结合，尝试应用新兴计算机技术辅助影像科医师更加客观地诊断DF。

本研究收集的DF 组患者发病年龄、男性患者占比均较非DF 组高，这与目前DF 流行病学研究结果是一致的[8]。溃疡是DF 最常见的并发症，诸多研究结果表明，DF 溃疡的发生与足底压力增高有关[9-10]。谢翠华等[11]发现，DF患者足中部压力峰值并没有升高，前、后足的足底压力升高，尤其是合并周围神经病变的患者，而这些压力升高部位也是溃疡的好发部位[12]。夏科氏（Charcot）关节病常发生于糖尿病合并周围神经病变的患者，足中部发病率最高，其主要表现是中足骨多骨畸形，足弓塌陷，软骨下水肿，但其并没有明确的影像诊断标准，虽有一些探索，对其的诊断尤其是早期诊断仍比较困难[13-15]。本研究结果显示，DF 组中足骨骨髓信号异常发生率明显高于非DF 组，这可能是因DF 合并周围神经病变患者会发生小肌肉萎缩、肌腱损伤、关节僵硬，虽然足中部压力峰值没有变化，但可能中足骨小关节间相对压力升高造成的应力性改变。另外，相较于非DF 组，DF 组明显的中足骨骨髓信号异常可能并不都是单纯的骨髓水肿，其合并炎症水肿的可能性较非DF 组高。DF组中还发现2 例骨折患者，这可能与DF 患者保护性感觉丧失和中足骨慢性损伤有关，但这需要进一步的验证。

影像组学在肿瘤学中应用广泛，因其可通过各种输出特征来量化肿瘤的异质性，且在肺癌、乳腺癌和前列腺癌领域中的应用处于较成熟的阶段[16]。除肿瘤学外，神经病学及心血管领域是影像组学另外的研究方向，包括阿尔茨海默病、帕金森病及多发性硬化症的诊断、分期和预后，CT 血管造影术（CT angiography，CTA）的纹理分析用来预测血管内修复术后的血管内渗漏等[4]。近年来，还有研究结果表明，影像组学在急性胰腺炎严重程度的早期预测和基于胎盘T2WI 序列敏锐识别严重产后出血中具有良好的表现[17-18]。对于糖尿病患者，一项基于小波变换的DF 足底软组织图像纹理分析研究结果表明，足底软组织的超声检查及其纹理分析可以作为软组织逐渐硬化时发生的内部变化的有价值信息的来源[19]。基于差热分析的纹理特征在早期糖尿病肾损害的检测中具有广阔的应用前景[20]。基于这些研究，我们认为影像组学在非肿瘤学领域同样适用，且普遍与病理基础相关，以上研究结果显示与微循环障碍密切相关。本研究将ROI 定在骰骨，且选择矢状面图像进行勾画，因骰骨作为中足骨的重要部分，形态较规则，在矢状面展示较好，且有研究结果表明，DF 患者较非DF 患者的骰骨更易受损，出现骨髓水肿和骨折[21]。本研究对DF 组和非DF 组进行比较，结果显示，在T1WI 序列和PDWI 压脂序列模型中分别筛选出9 个和7 个有价值的影像组学特征可以较好地区分2 组，且不论测试组还是训练组，诊断DF 的AUC 均为0.83～0.86，联合模型诊断训练组DF 的AUC 达0.93。DF 组与非DF 组间的MRI 信号存在差异，且影像组学可以通过特征量化这种差异，这可能表明，影像组学可以通过定量特征辅助影像科医师诊断DF。另有研究结果表明，DF 患者的骨髓病变可能与微循环密切相关[15]，且微循环障碍有可能早于临床表现，影像组学可以很好地区分DF 组和非DF 组。此外，影像组学作为一项后处理技术既不需要太多的检查时间，也不需要高昂的检查费用，在不增加患者痛苦的前提下能够更加精准地诊断DF。

本研究存在一些不足之处。首先，这是一项回顾性研究，具有局限性，不能更加科学地设计扫描序列，且通过MRI 图像评估骨髓信号及人为勾画ROI 存在一定的主观误差。其次，影像组学作为一项新兴技术，在肿瘤学之外的领域研究较少，尤其在DF 方面，研究结果需要更多的数据去验证。最后，本研究未纳入糖尿病未合并DF 患者，初步尝试建立的联合模型仅纳入了性别、年龄、影像信号和影像组学特征，未将病程、分级和分期等纳入，且未将外周血管病变、神经病变、病理基础、微循环障碍等因素及相关实验室指标纳入研究，未来可进行深入地研究。

综上所述，DF 患者中足诸骨更易发生骨髓水肿，且可通过MRI 影像组学这种更安全无创且快捷的方法为DF 的诊断提供新的手段和视野。未来随着MRI 新序列的开发和影像组学的发展，可以克服MRI 常规检查不能定量分析的缺点，从而促进MRI 在各个领域的应用。

利益冲突本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展，不涉及任何利益冲突。

作者贡献声明曹胜男负责研究命题的设计、数据的分析、论文的撰写；舒政负责研究命题的提出；陈艾琪、卫军、杜小萌负责临床资料和文献资料的收集与整理；马宜传负责研究命题的提出、方法的建立、论文的审阅。