IL-33在非感染性肺部疾病中的研究进展

曹桠文 翟飞 翟成凯 李荣凯 赵乐

【摘要】 白介素-33（IL-33）作为IL-1家族中的一种细胞因子，它可以在组织受到损伤时，与特异性受体肿瘤发生抑制蛋白2（ST2）相结合，进而在免疫反应中发挥促炎及抗炎作用。近年来，IL-33的免疫功能已成为许多疾病的研究焦点，尤其在慢性阻塞性肺疾病、哮喘、特发性肺纤维化、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、肺癌等疾病中，均可发现IL-33水平显著升高，但其具体作用机制却不完全一致。因此，本研究通过总结IL-33对常见非感染性肺部疾病的相关影响，为IL-33在肺部疾病中的靶向治疗提供临床依据。

【关键词】 白介素-33 肿瘤发生抑制蛋白2 慢性阻塞性肺疾病 哮喘 特发性肺纤维化 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征 肺癌

Research Progress of IL-33 in Non-infectious Lung Diseases/CAO Yawen， ZHAI Fei， ZHAI Chengkai， LI Rongkai， ZHAO Le. //Medical Innovation of China， 2021， 18（35）： -188

[Abstract] Interleukin-33 （IL-33） as a cytokine in the IL-1 family， can bind to the suppression of tumorigenicity 2 （ST2） when the tissue is damaged， and then play a pro-inflammatory and anti-inflammatory role in the immune response. In recent years， the immune function of IL-33 has become the research focus of many diseases， especially in chronic obstructive pulmonary disease， asthma， idiopathic pulmonary fibrosis， obstructive sleep apnea syndrome， lung cancer and other diseases， it can be found that the level of IL-33 is significantly increased， but its specific mechanism is not completely consistent. Therefore， this study summarizes the effects of IL-33 on common non-infectious lung diseases in order to provide clinical basis for the targeted treatment of IL-33 in lung diseases.

[Key words] Interleukin-33 Suppression of tumorigenicity 2 Chronic obstructive pulmonary disease Asthma Idiopathic pulmonary fibrosis Obstructive sleep apnea syndrome Lung cancer

First-author’s address： Xinxiang Medical University， Xinxiang 453003， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.35.045

白介素-33（IL-33）是IL-1家族中的一员，它作为一种警报素和细胞因子定位于细胞核中。在肺部，IL-33主要由上皮细胞、肺泡Ⅱ型上皮细胞、内皮细胞、肥大细胞和成纤维细胞分泌表达[1]。在过敏原、污染及香烟烟雾的刺激下，它与其受体肿瘤发生抑制蛋白2（ST2）结合，导致天然和适应性免疫细胞（包括嗜酸性粒细胞、ILC2s、肥大细胞、T细胞、自然杀伤T细胞、巨噬细胞、树突状细胞和造血祖细胞）的活化、迁移和聚集，进而主要以激活IL-4、IL-5和IL-13等2型辅助性T细胞（Th2）发生2型免疫反应[2]。但近年来，已有研究证明IL-33在肺部疾病中还驱动Th1细胞发生1型免疫反应，进而发挥炎症、组织动态平衡和修复的作用[3-5]。本文就IL-33/ST2在慢性阻塞性肺疾病、哮喘、特发性肺纤维化、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、肺癌等非感染性肺部疾病发病机制中的作用进行综述。

1 IL-33概述

1.1 IL-33的分子结构及功能 IL-33于2003年首次被Baekkevold等[6]在人体组织中发现，因其在高内皮微静脉中高度表达，所以被命名为高内皮微静脉细胞核因子（nuclear factor from high endothelial venules，NF-HEV）。2005年Schmitz等[7]发现NF-HEV蛋白的羧基末端（112～270位氨基酸）与IL-1家族细胞因子具有同源性而被重新命名为IL-33并归入IL-1家族。在人体中，IL-33的基因编码含有8个外显子，位于9号染色体（9p24）上，由干扰素刺激反应元件（ISRE）和启动子区域的几个γ干扰素激活位点（GAS）组成，通过转录翻译形成相关蛋白[8]。IL-33蛋白含有270个氨基酸，它包含N端核结构域、中央结构域和C端IL-1样细胞因子结构域[9]。其中N端结构域是一个高度保守的核定位序列（NLS），它包含染色质结合区（CBM、AA40-56）和NLS的核心（AA61-78）。IL-33的NLS在维持免疫稳态中起重要作用。IL-33的CBM与组蛋白H2A和H2B结合，进而在细胞核内聚集。当细胞坏死时，IL-33与组蛋白形成的复合体将被释放并与细胞外ST2受体一起被激活。在没有CBM的情况下，IL-33会迅速释放到细胞外环境中，并导致机体内环境的平衡紊乱[10]。IL-33的中央结构域可以被肥大细胞及中性粒細胞所产生的酶直接加工为成熟的IL-33。IL-33的IL-1样细胞因子结构域为典型的β-三叶草折叠，与IL-18高度相似，它含有一个与ST2结合的重要位点，可与靶细胞中ST2受体结合形成IL-33/ST2复合体，进而激活其下游细胞因子[11]。

1.2 IL-33受体的结构及信号传导 IL-33通过异源二聚体IL-33受体发挥作用，该受体由一个ST2和一个IL-1R辅助蛋白（IL-1RAcP）分子组成。其中ST2经过选择性启动子剪接和ST2 mRNA的转录，产生了四种ST2蛋白亚型，分别为：跨膜长型ST2（ST2L）、分泌型ST2（sST2）、ST2变异体（ST2V）和ST2配体变异体（ST2LV），而人体中主要包含前三种，且以ST2L和sST2为主[12-13]。其中ST2L分子量为67 kDa，由三个连接的免疫球蛋白样基序组成的胞外IgG样结构域、跨膜结构域和细胞质Toll/IL-1受体结构域组成。它是一种典型Ⅰ型膜结合型受体，与靶细胞结合并在靶细胞内传递IL-33信号。当IL-33与ST2L结合，随后与IL-1RAcP结合形成复合体。该复合体促进相关下游通路，特别是核因子κB（NF-κB）的转录和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的磷酸化，進而发挥促炎作用[12，14]。相比之下，sST2是通过mRNA选择性剪接产生的糖基化蛋白，作为IL-33的诱饵受体被分泌到细胞外环境中，与IL-33竞争性结合来抑制IL-33诱导的免疫反应[12]。

2 IL-33在非感染性肺部疾病中的作用

2.1 IL-33与慢性阻塞性肺疾病 慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种常见的、可预防和可治疗的疾病，其特征是持续的呼吸道症状和气流受限，这是由于气道和/或肺泡异常造成的，通常是由于接触大量有害颗粒或烟雾所致。香烟烟雾目前被认为是COPD的关键诱因[15]，通过香烟烟雾诱导的小鼠模型中，肺组织中IL-33和ST2均发现了升高[16]。XIA等[17]对COPD患者血清中IL-33与ST2水平进行检测，发现其水平均高于健康对照组，这些均表明IL-33在COPD发病机制中起到一定的作用。既往认为COPD是一种以Th1为主的炎症，但目前也存在以Th2为主的嗜酸性细胞炎症，所以不同的COPD患者发病机制并不一定完全相同。在COPD嗜中性粒细胞表型中，当遇到香烟烟雾的刺激，IL-33可以激活p38MAPK通路增加肺上皮和内皮细胞IL-6和IL-8的释放，接着诱导细胞因子风暴。使中性粒细胞涌入肺部导致组织损伤[18]。但Kim等[19]在COPD患者中发现，IL-33与血浆中嗜酸性细胞计数呈正相关。Tworek等[20]也发现患有COPD嗜酸性粒细胞炎症患者的痰及血清中的IL-33均高于没有嗜酸性粒细胞增多症的患者，且患有COPD嗜酸性粒细胞炎症患者的痰细胞中ST2 mRNA呈过度表达状态。以上均表明IL-33可能直接参与了COPD嗜酸性粒细胞炎症，但具体机制尚未得到明确的描述。

2.2 IL-33与支气管哮喘 支气管哮喘（简称哮喘）是一种以慢性炎症和气道重塑所引起肺功能受损及气道高反应性为特征的异质性疾病[21]。在大多数哮喘患者中表现出以气道和血嗜酸性粒细胞增多、IgE水平升高的2型免疫性气道炎症。IL-33作为2型免疫诱导剂，它与哮喘之间存在相关性。在气道炎症方面，当气道变应原刺激机体时，IL-33会与ST2充分结合，接着激活NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶，进而诱导Th2相关细胞因子维持慢性炎症[22-23]。在另一方面，IL-33在体内的增加可以促进2型先天淋巴样细胞（ILC2s）祖细胞从骨髓中迁移到肺中，进而扩大ILC2s细胞在肺部的数量。ILC2s细胞在IL-33刺激后，可激活大量产生Th2细胞因子的IL-5和IL-13，进而发挥2型炎症作用[24]。此外有研究表明，IL-33诱导的ILC2s具有先天免疫记忆，与正常肺相比，长期暴露于过敏原的肺组织中ILC2s可获得记忆T细胞的基因特征，并且在IL-33刺激下可产生更多的Th2细胞因子，可能这也是导致哮喘患者气道高反应性的机制之一[25]。

在气道重塑方面，IL-33可以直接激活细胞产生促纤维化因子和诱导炎症因子参与纤维化的进程。在细胞损伤后可分泌出IL-33，激活Th2细胞产生促炎细胞因子（IL-4、IL-5、IL-13）和先天淋巴样细胞（ILCs），其中Th2细胞产生促炎细胞因子负责聚集嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞，导致成纤维细胞分化为肌成纤维细胞和胶原沉积，进而可进一步促进气道重塑[26]。而Zaiss等[27]发现在哮喘患中ILCSs可以激活双调节蛋白大量表达，它不仅可以促进成纤维细胞中胶原的产生，还可以诱导上皮细胞的增殖和分化。因此，双调蛋白既能促进感染或损伤后的组织修复，又能增加组织重塑和纤维化。

IL-33在哮喘发病机制中扮演着不可或缺的角色。Hansbro等[21]发现活检样本中IL-33及其受体ST2的表达水平高于健康人，且与疾病严重程度呈正相关。Mitchell等[28]发现过敏性和嗜酸性哮喘表型患者的血清IL-33水平高于非过敏性和非嗜酸性哮喘表型患者，并且在过敏性哮喘患者吸入性过敏原激发后，血液和痰中嗜酸性粒细胞上ST2的表达显著上调。这些临床试验更加验证了IL-33在哮喘中的作用，且为今后生物制剂的精准提供了相关理论支持。

2.3 IL-33与特发性肺纤维化 特发性肺纤维化（IPF）是一种病因不明、预后不佳的进展性纤维性肺部疾病[29]。有研究表明，IL-33在特发性肺纤维化中起着重要的作用[30]。在IPF患者支气管肺泡灌洗液（BAL）及呼出气冷凝物中IL-33 mRNA和蛋白水平较正常人群显著升高[31-32]。在IPF的发病机制中，IL-4、IL-5、IL-13等Th2型细胞扮演着一定的角色。其中，IL-13对IPF成纤维细胞存在高反应性，它通过诱导肌成纤维细胞分化和刺激如胶原等细胞外基质成分的产生[4]。而IL-33可通过ST2轴诱导IL-13在内的Th2型细胞因子的激活。另一方面，在博莱霉素（BLM）诱导的小鼠肺损伤和纤维化模型中，可发现IL-33大量聚集，而减少ST2L或使用IL-33抗体可减缓肺纤维化进展。并且进一步的研究证明，BML可促进巨噬细胞产生IL-33，进而激活Th2细胞中IL-13的产生，间接诱导M2巨噬细胞的极化，加速肺纤维化的进程[4，33-34]。

因此，IL-33被认为是一种新的细胞因子，通过ST2和巨噬细胞依赖的方式招募和引导炎症细胞功能，促进促纤维化细胞因子的产生，从而在肺纤维化的发生和发展中起到一定作用。

2.4 IL-33与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）是一种以在睡眠期间出现周期性的上呼吸道完全阻塞（呼吸暂停）或部分阻塞（低通气）超过10 s为特征的慢性肺部疾病[35]。最新的研究发现，OSAS与机体炎症状态具有一定的相关性，其患者存在最突出的炎症介质包括IL-2、IL-4和IL-6[36]。而IL-33与ST2结合后可以促进IL-4等2型辅助性T细胞的产生[2]。且Sozer等[37]发现在OSAS的患者中IL-33与sST2的含量均高于对照组。这证明了IL-33在炎症机制方面对OSAS存在一定的促进作用。在另一方面，OSAS患病率与肥胖程度具有一定相关性[38]。因为脂肪细胞可以促进IL-33的产生，并且IL-33也可以影响机体葡萄糖摄取、糖酵解和细胞胰岛素敏感性的调节[39]。虽然当前的研究已证实IL-33对OSAS具有一定的影响，但其具体信号通路尚不清楚。

2.5 IL-33与肺癌 肺癌是癌症死亡的主要原因，它分为不同的组织学亚型，包括腺癌、鳞状癌、大细胞癌（通常称为非小细胞肺癌，NSCLC）和小细胞肺癌[40]。目前有研究表明，IL-33被认为是一种致癌细胞因子，通过IL-33/ST2激活相关途径促进结直肠癌和卵巢癌等癌细胞的转移[41-42]。也有研究发现IL-33在促进Th2免疫的同时，也可以促进Th1/Th17及Treg细胞的生成[3-5]。而Th17和Treg细胞被认为是肺癌的新型免疫调节剂，其中Th17细胞可通过直接或间接激活促炎细胞因子来调节抗肿瘤免疫反应，另一方面，Treg细胞也可以在调节肿瘤细胞的整体免疫反应中发挥重要作用[43]。因此IL-33在肺癌中可能有着促癌和抗癌的双重作用。在临床试验中，WANG等[44]发现患者癌组织中IL-33和ST2的表达均高于癌旁正常组织，且表达水平与临床分期有关。然而，Akimoto等[45]发现与正常肺组织和细胞相比，IL-33和ST2在人肺癌组织和细胞中明显下调，且IL-33表达也与肺癌的分期呈负相关。因此IL-33/ST2在肺癌中的潜在作用仍存在争议，需要进一步研究IL-33与ST2对肺癌发生发展的影响。

综上所述，IL-33作为一种警报蛋白，在慢性阻塞性肺疾病、哮喘、特发性肺纤维化、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、肺癌等常见非感染性肺部疾病的发生发展中起到一定的影响，但其对不同疾病的作用机制却不完全相同。此外，在特发性肺纤维化、呼吸暂停综合征及肺癌的发病机制中，IL-33的作用机制仍存在一定的争议，今后应进一步去明确它在不同疾病中的信号通路，进而为靶向IL-33/ST2通路治疗非感染性肺部疾病提供一定理论基础。

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（收稿日期：2021-03-29） （本文編辑：张爽）

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