抗Hp治疗对AFLD伴Hp感染临床疗效的影响

孔弘伟 黄静

近年来我国慢性肝病的病因谱发生了明显变化，病毒性肝炎发病率呈显著下降，脂肪肝的患病率不断增加，脂肪肝取代病毒性肝炎列为排名第一的肝脏疾病，其中酒精性脂肪性肝病（AFLD）临床较常见［1］。AFLD是指乙醇所导致肝损伤，首先表现为肝细胞脂肪变性，轻者为散在单个肝细胞或点片状肝细胞受累，分布在肝小叶的中央区，进一步发展可为弥漫性分布，但肝小叶结构保持完整［2］。由脂肪变性范围，分为轻、中、重度。目前Hp 与胃肠外疾病的关系研究较多，但关于抗Hp 治疗对AFLD 伴Hp 感染患者临床疗效的研究较少，且结论不确定［3-5］，临床需要更多的前瞻性设计研究。现纳入本院2016 年4 月至2019 年4 月期间住院和门诊诊断AFLD 伴Hp 感染共87 例患者，随机进行对照研究。报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 AFLD 伴Hp 感染的87 例患者，Hp 感染选择非侵入性碳呼气试验或侵入性快速尿素酶试验等方法确定，AFLD 诊断参照《酒精性肝病诊疗指南》（2018 年更新版）［6］。排除标准：传染性肝炎、肝硬化、非酒精性脂肪肝病、药物性肝炎和其它原因不明肝病，伴有其它感染、肾功能不全及老年患者，抗Hp 药物过敏者，未能按计划治疗、拒绝配合研究者。以本院抗Hp转阴率约90%为基础，87 例患者随机分为初始治疗组（46 例），对照组（41 例）。初始治疗组中，男41 例，女5 例；平均年龄（49.9±20.9）岁，平均病程（7.0±4.5）年，平均体质量指数（BMI）（35.9±8.9）kg/m2；脂肪肝超声分度为轻度17 例，中度23 例，重度6 例。对照组中，男37 例，女4 例；平均年龄（48.9±20.4）岁，平均病程（7.2±5.0）年，平均体质量指数（BMI）（36.2±9.6）kg/m2；脂肪肝超声分度为轻度14 例，中度21 例，重度6 例。两组性别、年龄、BMI、病程、临床症状、肝功能、血脂、肝纤维化四项等差异比较无统计学意义（P＞0.05），患者近6 个月未予抗菌药物治疗，近1 年未行抗Hp 治疗。本项目经过医院伦理委员会同意，与患者沟通，均签署知情同意书。

1.2 治疗和方法 在停止饮酒，合理调整饮食、运动基础上，两组予口服多烯磷脂酰胆碱胶囊、护肝片，静脉滴注甘草酸单铵S 注射液、还原型谷胱甘肽保肝等对症处理，初始治疗组予口服雷贝拉唑20 mg，2 次/d，阿莫西林1 g，2 次/d，克拉霉素0.5 g，2 次/d，枸橼酸铋钾胶囊0.6 g，2 次/d，抗Hp 治疗14 d。初始治疗组抗Hp 完成1 个月后，复查碳呼气试验，剔除5例Hp 仍阳性者，构成Hp 根除治疗组和Hp 感染对照组均为41 例，治疗组中男38 例，女3 例；平均年龄（49.9±19.7）岁，平均病程（7.6±4.1）年，平均体质量指数（BMI）（36.8±8.6）kg/m2；脂肪肝超声分度为轻度15 例，中度20 例，重度6 例。两组患者性别、年龄、病程时间、BMI、临床症状、肝功能、血脂、肝纤维化四项、脂肪肝超声检查分度等比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.3 观察指标 抗Hp 结束2 个月后，观察两组患者临床表现：肝区不适、嗳气、腹胀、乏力等。检查指标，肝功能项目：丙氨酸氨基转移酶（ALT）、门冬氨酸氨基转移酶（AST）。血脂项目：总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）。肝纤维化项目：血清透明质酸（HA）、层黏蛋白（LN）、Ⅲ型前胶原（PC Ⅲ）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）。抗Hp 治疗结束半年后复查肝脏彩超。肝脏彩超AFLD诊断分为三度：轻度、中度、重度。疗效评定标准，临床治愈：症状消失，肝功能、血脂、肝纤维化四项及肝脏彩超基本正常。有效：原有症状好转，肝功能、血脂、肝纤维化四项中二项以上较前改善50%，肝脏彩超同时有好转。无效：尚未达到上述治愈及有效标准。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20.0 统计软件。正态分布计量资料以（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以%表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

初始治疗组抗Hp 治疗过程中，4 例腹胀加重，3例出现腹泻，对症处理后缓解，未发生药物过敏反应。抗Hp 结束1 个月后，初始治疗组检查碳呼气试验，仍有5 例Hp 阳性者，Hp 转阴率89.1%（41/46），保留Hp 阴转者，构成治疗组（Hp 根除）和对照组均为41例。治疗组临床症状方面改善较为明显，在肝区不适、嗳气、腹胀、乏力等改善优于对照组，差异有统计学意义（P均＜0.01）；治疗组肝功能、血脂、肝纤维化好转优于对照组，差异有统计学意义（P均＜0.05）；临床疗效，治疗组总有效率达85.4%，对照组48.8%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1～4。

表1 两组治疗后临床症状好转率比较（%）

表2 两组治疗前后肝功能、血脂的比较（±s）

表2 两组治疗前后肝功能、血脂的比较（±s）

注：与对照组治疗后比较，*P＜0.05

组别 n ALT（U/L） AST（U/L） TC（mmol/L） TG（mmol/L） LDL-C（mmol/L） HDL-C（mmol/L）治疗组 治疗前 41 98.1±39.7 163±44.1 9.9±3.5 3.3±1.8 4.9±0.7 0.8±0.6治疗后 41 46.4±16.5* 48.7±18.9* 4.3±1.4* 1.6±0.8* 2.8±0.8* 1.2±0.7*t 值 6.446 10.663 4.003 4.017 3.852 4.177 P 值 0.011 0.001 0.045 0.045 0.050 0.042对照组 治疗前 41 96.2±42.1 170.2±40.9 9.4±3.4 3.3±1.7 4.7±1.1 0.77±0.4治疗后 41 59.5±28.6 91.8±32.9 6.8±1.7 2.6±1.4 3.7±0.9 0.8±0.5 t 值 2.987 3.698 1.918 0.867 0.946 0.025 P 值 0.084 0.055 0.166 0.351 0.330 0.877

表3 两组治疗前后肝纤维化四项的比较（±s）

表3 两组治疗前后肝纤维化四项的比较（±s）

注：与对照组治疗后比较，*P＜0.05

组别 n HA（mg/L） LN（μg/ml） PC Ⅲ（μg/L）Ⅳ-C（μg/L）治疗组 治疗前 41 205.1±58.7 224.2±41.0 211.2±55.2 153.9±37.7治疗后 41 94.3±37.1* 110.4±35.7* 107.6±32.5* 74.7±24.4*t 值 8.075 8.425 9.848 6.128 P 值 0.005 0.004 0.002 0.014对照组 治疗前 61 208.1±56.4 226.9±43.6 208.8±57.3 149.6±37.9治疗后 61 148.7±44.5 159.2±39.1 160.6±42.8 113.6±32.6 t 值 2.109 3.273 2.194 2.084 P 值 0.146 0.070 0.139 0.147

表4 两组临床疗效的比较（n）

3 讨论

目前研究Hp 感染和非酒精性脂肪性肝病较多，忽略Hp 感染和酒精性脂肪性肝病有无相关性，认为乙醇是酒精性脂肪肝病唯一致病因素。文献检测国外有少量Hp 感染和AFLD 论文报道，国内尚无报道。本研究发现，Hp 感染和AFLD 相关。Hp 有较强的传染性，Hp与胃肠外疾病相关性越来越多［7］，其中，Hp 感染与肝胆疾病存在一定的关联。研究已经发现酒精性肝硬化患者Hp 感染迹象［8-9］。WANG 等［10］的调查发现酗酒人群中肝功能异常者，Hp 感染率高于酗酒但肝功能正常者。REDDY 等［11］为时两年的前瞻性研究发现，76%的酗酒者Hp 感染呈阳性，14%的酗酒者有脂肪肝，Hp发生率与酒精使用的量和时间明显相关，提示Hp 感染是AFLD 发病的独立危险因素之一，是酒精性脂肪性肝炎的发展促进因素。

酒精性肝病初期通常表现为脂肪肝，乙醇在肝内代谢过程中出现紊乱，可以致高脂血症，Hp 感染后的脂质代谢异常，表现在TC、TG、LDL-C 水平的升高，HDL-C 可以表现为下降，与此次研究结论相同，抗Hp治疗以后，患者脂质代谢状况明显改善。多项研究表明Hp 影响肝脏损伤机制与如下因素相关：影响肝脏脂肪代谢，氧化应激，炎症反应，胰岛素抵抗等，致脂质代谢异常；体内TNF-α 水平升高，脂蛋白酶活性受抑制，致脂质代谢紊乱，胆固醇水平升高。Hp 的成分可与LDL-C 结合生成氧化型低密度脂蛋白，致胆固醇积聚；Hp 感染诱导释放炎性介质，抑制肝脂酶活性，刺激肝细胞分泌极低密度脂蛋白，致高血脂质水平［12-13］。本研究表明，在治疗AFLD 基础上，对初始治疗组行抗Hp 治疗，Hp 根除治疗组临床症状改善率高于对照组（P＜0.01），ALT、AST、肝纤维化四项均优于对照组（P＜0.05），治疗组总有效率85.4%，对照组48.8%，两组临床疗效比较差异有统计学意义（P＜0.05）。分析上述结果可能原因，考虑Hp 根除后，机体通过自身代谢，逐步调节清除肝细胞内脂质，纠正脂质蓄积所致的代谢紊乱，肝细胞得到修复相关。抗Hp 治疗对AFLD 伴有Hp 感染临床疗效的影响国内外少有类似相关文献报道，Hp 感染与AFLD 二间者仍存在分岐，有研究认为Hp 感染对AFLD 非主要致病因素［5］，这可能因研究本身存在资料准确性，诊断标准不一等局限性有关，且抗Hp 疗效，根除率结果直接影响研究结论。本研究为双盲随机对照，设计研究较为合理，结果较为可靠。Hp在AFLD 中发生、发展的机制，Hp 根除能否为AFLD患者带来治疗契机，仍有待更详细的实验证据支持，为预防与诊治提出有效的新依据。

综上所述，对AFLD 伴Hp 感染者根除Hp 治疗，有利于改善其临床症状，恢复肝功能，稳定血脂水平状况，进一步修复肝脏脂肪病变，达到减少并发症及改善可能预后目的。