正常白蛋白尿糖尿病肾病相关临床资料分析

翟迎九 付斌 姚强 张菁 杨燕萍 姚蔚 慕开达

众所周知，糖尿病肾脏疾病一般经历正常白蛋白尿、微量白蛋白尿、大量白蛋白尿这样的阶段，随着对糖尿病研究的深入，人们越来越多的发现尿白蛋白阴性而肾功能下降的情况存在，并称之为正常白蛋白尿糖尿病肾脏疾病（NADKD）。目前，关于NADKD 的发病机制尚不清楚、预后情况存在争议。本研究通过分析临床收集的数据，探讨与NADKD 发生相关的危险因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2019 年1 月至2020 年1 月上海健康医学院附属周浦医院内分泌科住院的586 例2 型糖尿病患者，年龄≥18 岁且＜80 岁，排除其它疾病引起的肾脏病变、合并恶性肿瘤、肝功能不全及泌尿系统感染等疾病者。根据eGFR、U-mALB 检测结果分为三组：单纯糖尿病组［U-mALB＜17 mg/L、eGFR＞60 ml/（min/1.73 m2）］、微量白蛋白尿糖尿病肾病组（200 mg/L＞U-mALB ≥17 mg/L）、正常白蛋白尿糖尿病肾病（NADKD） 组［eGFR ≤60 ml/（min·1.73 m2）、U-mALB＜17 mg/L］。所有观察对象均对本研究知情同意并签署知情同意书，本研究经本院伦理委员会同意后实施。NADKD 诊断标准：（1）符合世界卫生组织（WHO）或ADA 糖尿病最新诊断标准；（2）估算肾小球滤过率［eGFR ≤60 ml/（min·1.73 m2）］；（3）尿蛋白阴性：尿微量白蛋白排泄率≤20 μg/min 或随机尿微量白蛋白＜17 mg/L，或24 h 尿微量蛋白定量＜30 mg。

1.2 方法 所有观察对象均禁食、禁水12 h 后，于次日清晨空腹留取静脉血检测生化指标，同时留取晨尿检测随机尿白蛋白（免疫比浊法），尿CysC 和α1-酸性糖蛋白（AAG）的检测采用酶联免疫吸附法（ABCELISA）。肾小球率过滤（eGFR）计算公式（CKD-EPI）［1］：eGFR=a×（Scr/b）c×（0.993）年龄。

1.3 统计学方法 采用SPSS 17.0 统计软件。计量资料以（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以n或%表示，组间比较采用χ2检验；非条件Logistic 多因素回归分析评估风险因素。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组糖尿病患者一般临床资料 见表1。

表1 三组糖尿病患者一般临床资料（±s）

表1 三组糖尿病患者一般临床资料（±s）

注：与其它两组比较，*P＜0.05

组别 性别［n（%）］ 合并高血压［n（%）］ 年龄（岁）病程（年）男女有无单纯糖尿病组160（47.3）178（52.7） 168（49.7）170（50.3）58.2±11.2 8.4±7.2微量白蛋白糖尿病肾病组 93（47.7） 102（52.3） 98（50.3） 97（49.7） 60.8±13.1 9.2±7.5 NADKD 组 13（37.1）22（62.9）* 25（71.4）* 10（28.6） 61.2±11.8 9.9±8.1

2.2 三组间生化指标比较 见表2。

表2 三组糖尿病患者生化指标的比较（±s）

表2 三组糖尿病患者生化指标的比较（±s）

注：与单纯糖尿病组比较，*P＜0.05；与其它两组比较，#P＜0.05

NADKD 组（n=35）HbA1c（%） 9.40±2.60 10.10±2.50 9.80±2.30 TC（mmol/L） 4.70±1.30 4.50±1.30 4.80±1.40 TG（mmol/L） 1.70±1.20 2.10±1.80* 2.40±1.70#LDL-c（mmol/L） 2.90±1.20 3.30±1.20 3.10±1.30 HDL-c（mmol/L） 1.10±0.30 1.00±0.20 0.90±0.20尿酸（μmol/L） 298±84 305±95* 318±105尿Cysc（mg/L） 0.95±0.67 1.29±0.78* 2.17±0.65#尿AAG（mg/L） 0.35±0.09 0.38±0.17* 0.29±0.08组别 单纯糖尿病组（n=338）微量白蛋白糖尿病肾病组（n=195）

2.3 NADKD 的危险因素分析 非条件Logistic 多因素回归分析以NADKD 的发生为因变量，以年龄、性别、合并高血压、糖尿病病程、糖化血红蛋白、胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、尿酸、尿CysC、尿AAG 为自变量，结果显示性别、合并高血压、尿CysC 是发生NADKD 的危险因素。

3 讨论

报道NADKD 的发病率并不低，在2 型糖尿病患者中的发病率为7%～15%［2-4］，较多的研究［5］发现2 型糖尿病患者年龄、病程、血压、肥胖、血脂、尿酸等都是糖尿病肾病的危险因素。而对NADKD 发病机制、相关危险因素及疾病转归存在一定争议。从既往发表文献来看［6-7］，患者的性别、糖尿病病程、血脂、脉压差等是NADKD 患者肾功能下降的危险因素。

本研究观察到NADKD 患病率为6%，在NADKD组中女性患者明显高于单纯糖尿病组及微量白蛋白尿糖尿病肾病组，非条件Logistic 多因素回归分析显示性别是发生NADKD 的危险因素，提示NADKD 的发生与性别相关。糖尿病可能导致患者体内性激素水平紊乱，影响肾脏组织内雌激素受体的分布，从而失去雌激素对肾脏的保护作用。因此，对女性糖尿病患者要更加注意，即使尿白蛋白正常，也要定期检测肾功能，计算eGFR，尽早发现肾小球滤过率的下降。

经典理论认为糖尿病肾病与糖尿病微血管病变密切相关，而NADKD 的发病可能与大血管的病变关系更加密切，有研究［8］报道2 型糖尿病患者eGFR 降低，与颈动脉内膜内侧厚度、颈动脉硬度、动脉内阻力指数的增加有关。本组病例观察到NADKD 组合并高血压的比例明显增高，同时，合并高血压也是NADKD 的危险因素，提示NADKD 的发病可能与大血管的动脉硬化相关。

有报道［9］NADKD 的发病与肾小管间质损伤有关；且尿液Cys C 作为肾脏损伤的标志物之一，在不同类型肾脏疾病中具有诊断价值［10］。本资料观察到NADKD组的尿胱抑素C 水平显著高于单纯糖尿病组及微量白蛋白尿组，Logistic 多因素回归分析显示尿胱抑素C 是发生NADKD 的危险因素，提示肾小管损伤与NADKD的发生有关，因此，尿CysC 作为NADKD 发生的预测指标有待更多研究证实。

本研究非条件Logistic 多因素回归分析结论中，年龄、糖尿病病程、尿酸、血脂异常、尿α1-酸性糖蛋白等因素未能进入回归方程，但并不能说明，这些因素与NADKD 的发病无关，可能与本组观察患者年龄偏大、样本量偏小有关，因此，本研究的结论需要更大样本、更严谨设计的研究证实。