马方综合征发病机制的研究进展

【摘要】 馬方综合征（MFS）属结缔组织病变，且极为罕见，患者最主要的症状特征表现为起病早、发展速度快。MFS病人一旦不能及时处理，可能会慢慢发展为主动脉瘤样扩张，进而导致周围解剖结构发生破坏，从而增加了猝死几率。目前通过临床诊断可以改变病人的疾病进展，但仍无法根治，且再次手术率高。但近年来，人们已经在基因水平、RNA水平、信息通道、调节因子，以及细胞表型等方面对MFS的病因开展了大量研究，并试图发现关键的治疗靶点。

【关键词】马方综合征;发病机制;研究进展

【中图分类号】R442.8   【文献标识码】A   【文章编号】2026-5328（2021）11--01

1.发病机制

当前，在临床上还没有发现MFS的大分子原因，而引起本病最主要的因素则是十五号染色体上的FBN1。此外，尚有其他致病原因，如TGFBR1和TGFBR2。张瑾瑾等人认为，FBN1突变导致TGF-β的活性和信号转导紊乱，从而引起纤维蛋白原1的合成质量和数量降低，从而干扰小纤维聚集，并产生结缔组织过伸，从而产生载体相关的表型特征，如主动脉扩张。通过百分之九十的MFS患者中检查到FBN1具有突变特性，而其余的百分之十则不能显示出FBN1致突变。不过，根据有关统计资料表明，只有百分之十二的FBN1基因突变的病人中具有MFS。FBN1基因型与MFS表型的关系是复杂的。陈丽等认为FBN一的FBN一特用突变数据库（UMD-FBN1）中收录了二千多种和MFS有关的突变位点。其中突变分为点突变、简略节略性突变、插入变异和剪接突变。结果，三分之二的人突变成为了错义变种人，约占所有报告的无意义突变的10%，除新生儿MFS外，无明显的突变热点。

2.基因表型

2.1骨骼系统

MFS发生最重要的症状就是长骨不平衡过度生长和韧带疏松，以上症状主要发生于孩童。由于肋骨生长过度而导致肋骨受压，从而导致通MFS胸部发生畸形，进而形成鸡胸或漏斗胸。如果患者的脊柱侧弯不严重，MFS患者的上肢和下肢会过度生长，上下肢的比例会下降，上肢跨度/高度超过 1.05，但百分之六十的 MFS 患者有胸部腰椎侧弯。在严重的情况下可能会导致下背部疼痛或呼吸受限。患有MFS的成年人中下腰痛的发生率是普通人群的三倍。MFS患者可能有正常的关节或挛缩，手指细小，关节松弛，斯坦伯格和沃克-默多克的手腕会有症状;踝关节内部移位导致足弓塌陷，导致扁平足，通常伴有膝关节和髋关节异常;颅面特征主要表现为颅骨狭窄、眼球凹陷、眼睑斜交成形术、颧骨扁平、下颌骨回缩。

2.2心血管系统

MFS最常见的并发症有心血管病改变，主要症状为肺动脉、二尖瓣钙化、正中血管扩大以及夹层。由左心室的微细血流影响正中血管壁。而主动脉的根部疾病也是MFS发生和死亡的主要因素。MFS毛细血管壁的正常结缔组织逐渐出现正中血管壁弹力纤维的病理伸长，顺应性减少，坚固性增大。主动脉根部逐渐扩大。而未经诊断的MFS，通常也与主动脉夹层相关。张强等认为主动脉夹层的原因包括：主动脉窦口径超过了5cm、主动脉根急速扩大、升主动脉的扩张超出了主动脉窦。包括成年男子，以及成年女子，有主动脉夹层家族史。而主动脉夹层也可出现在身体各种部位，如腹主动脉、降主动脉、升主动脉。MFS 也可能与非特异性症状有关，例如二尖瓣和三尖瓣脱垂。 如果主动脉根部解剖关闭冠状动脉的开口，就会发生心肌梗塞。在MFS中，瓣膜异常在年龄较小的儿童中更为常见，但在成人中，主要是由于主动脉并发症，肺部并发症不太常见。MFS患者二尖瓣脱垂发生率较高，且随年龄增长而增加。非腱断裂或感染性心内膜炎可加重二尖瓣功能不全，40% ～ 54%的MFS与二尖瓣脱垂有关。

2.3视觉系统

闵心平认为MFS主要包括视网膜脱离（0.78%）、近视（28%）、双侧晶状体异位（36%-49%），如果悬吊韧带的纤维断裂，孩子就会有晶状体异位。MFS病人近视的主要原因是视网膜脱离的风险增加。眼轴延长息息相关，要想有效预防儿童时期的近视，就必须要做到早发现，早治疗，及时矫正，若孩子年龄超过12岁后治疗视力无法得到有效矫正。

3.治疗方法

石娟等认为MFS通过手术和阻滞剂治疗。患者的再手术率很高，从病因上看，这两种治疗方式都不能预防疾病的发生，通过了解病因，可以有效为患者制定适合的治疗靶点。当前，病因学研究涉及的层面和角度内容较多，包括（细胞、蛋白质、RNA、基因），但整体病因学尚不清楚，并且各种治疗方法也存在一定的局限性。贡鸣等研究人员为了获得心血管平滑肌细胞的表型和基因型，采用诱导多能干细胞技术建立体外MFS-IPSC血管模型。该模型涵盖了MFS患者主动脉的主要病理改变，包括TGF-β信号通路缺陷、细胞外基质降解、FBN1异常等。研究人员将使用CRISPR和其他技术在体外模型中分析MFS的分子机制，确定新的治疗靶点（Krippel-like factor 4），并基于这些靶点对这些靶点做出反应。

3.结语

综上所述，往后临床可以加强对iPSC技术的探讨，这样可以得到一个更全面的人体细胞模型，让患者在体外条件下真实反映MFS开始时不同组织和细胞的不同病理生理特征，准确找到治疗的主要靶点，它提供了MFS患者分析一个很好的基础。在细胞类型的各种遗传特征的基础上，有可能开发出完全阻断靶点的高度特异性和选择性药物。进而采取药物遗传学手段来精确的治疗各种基因型的MFS患者，提高MFS患者的治疗成功率。

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作者简介：李佩骏，男，1995年2月，土家族，湖南常德，研究生在读，住院医师，赣南医学院，341000，研究方向：罕见病研究

赣南医学院研究生创新专项资金项目：马凡综合征精准诊疗及其的基因检测试剂盒研发项目编号，YC2020-X009

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