复发性多软骨炎合并强直性脊柱炎一例

徐水明?曾国兴?杨清媛?涂柳丹?古洁若

【摘要】复发性多软骨炎是一种累及多系统、反复发作的自身免疫性疾病，临床表现多种多样，缺乏特异性诊断指标，易误诊或漏诊。治疗上以NSAID、糖皮质激素和免疫抑制剂为主，生物制剂也有一定的疗效。该文报道1例复发性多软骨炎合并强直性脊柱炎患者，使用生物制剂、糖皮质激素和免疫抑制剂联合治疗，随访2年病情稳定。该例提示，应提高对复发性多软骨炎合并强直性脊柱炎的认识，提高诊治能力，治疗中应密切监测疗效和不良反应。

【关键词】复发性多软骨炎;强直性脊柱炎;生物制剂;自身免疫性疾病;联合治疗

Relapsing polychondritis complicated with ankylosing spondylitis： one case report Xu Shuiming， Zeng Guoxing， Yang Qingyuan， Tu Liudan， Gu Jieruo. Department of Rheumatology and Immumology， Ganzhou Municipal Hospital， Ganzhou 341000， China

Corresponding author， Tu Liudan， E-mail： tld_717@ 163. com

【Abstract】Relapsing polychondritis is an autoimmune disease involving multiple systems and recurrent episodes. It is characterized with diverse clinical manifestations and lacks of specific diagnostic parameters， which is likely to be misdiagnosed or miss the diagnosis. NSAID， glucocorticoids and immunosuppressants are the main therapeutic options， and biological agents also exert certain efficacy. In this article， one case of relapsing polychondritis complicated with ankylosing spondylitis was reported. The patient was treated with biological agents， glucocorticoids combined with immunosuppressants and remained physically stable during 2-year follow-up. This case prompts that we should deepen the understanding of relapsing polychondritis complicated with ankylosing spondylitis， improve the diagnostic and treatment capabilities， and intimately monitor the efficacy and adverse events throughout the treatment.

【Key words】Relapsing polychondritis;Ankylosing spondylitis;Biological agent;

Autoimmune disease;Combination therapy

復发性多软骨炎（RP）是一种罕见的自身免疫性疾病，主要累及软骨组织，临床表现多种多样，其发病机制尚不完全明确。据英国的一项研究报道，该病患病率为9.0/1 000 000，发病率为每年0.71/1 000 000，国内发病率尚不明确[1]。好发年龄常在30 ～ 60岁，男性和女性发病率相似[2]。约1/3的RP患者可合并有其他的自身免疫性疾病，如甲状腺炎、血管炎、白塞病、类风湿关节炎、强直性脊柱炎（AS）、SLE、抗磷脂抗体综合征和炎症性肠病等[3]。AS是一种累及中轴关节为主的慢性炎症性疾病，可伴有外周关节和系统受累。RP合并AS在临床上罕见，易误诊或漏诊。现报道江西赣州市立医院在2018年收治的1例RP合并AS患者诊疗过程并分析相关文献，旨在加深临床医师对该病诊治思路的认识。

病例资料

一、病史及体格检查

患者女，39岁。因腰背痛15年，右耳肿痛10 d于2018年1月10日收入江西赣州市立医院。2003年患者无明显诱因出现腰骶部持续性疼痛及双侧臀部交替性疼痛，伴晨僵，未予特殊处理，2017年11月15日起出现腰骶部疼痛加重，夜间疼痛明显，翻身困难，伴明显晨僵及全身乏力，活动后好转，无外周关节肿痛。2018年1月1日出现右耳廓红肿热痛，间歇性双膝、双踝关节肿痛，无眼炎、足跟痛。当地诊所考虑“蚊虫叮咬”，予林可霉素静脉滴注后上述症状无缓解。2018年1月10日到江西赣州市立医院耳鼻喉科门诊就诊，考虑右耳多软骨膜炎收入院，予左氧氟沙星注射液治疗，右耳廓症状无明显好转。2 d后出现左耳、鼻尖及鼻翼红肿热痛，会诊后转入风湿科进一步治疗。患者诉无脊柱关节炎家族史，既往史无特殊。

入院体格检查：双侧耳廓上方局部皮肤红肿、隆起，局部皮温轻度升高，质地硬，无波动感，触痛阳性，无异常分泌物。鼻尖及双侧鼻翼皮肤发红、肿胀，伴触痛阳性（图1）。脊柱外观无畸形，腰椎前屈侧弯受限，指地距正常，骶髂关节压痛阳性，左右侧4字试验阴性，外周关节无压痛、肿胀。

二、实验室及辅助检查

血常规示血红蛋白135 g/L，红细胞4.40×1012/L，白细胞5.99×109/L，淋巴细胞1.23×109/L，中性粒细胞4.20×109/L，血小板282×109/L。ESR 45 mm/h，CRP 32.1 mg/L，IgA 4.2 g/L，IgG 17.2 g/L，HLA-B27阳性，抗核抗体（ANA）、抗可提取性核抗原（ENA）抗体谱、抗心磷脂抗体及中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）均为（-），尿常规示尿蛋白（±），尿蛋白定量547 mg/d。气管软骨正位片示气管通畅。骶髂关节CT示双侧骶髂关节间隙略变窄，关节面欠光整，髂骨面密度增高，并见“虫蚀样”改变（图2）。心电图及腹部彩色多普勒超声检查结果均未见明显异常。

三、诊断及治疗

诊断为RP合并AS，予甲泼尼龙40 mg/d静脉滴注5 d，后改口服泼尼松30 mg/d，并逐渐减量，另予口服塞来昔布 0.2 g/d、柳氮磺吡啶2 g/d、甲氨蝶呤10 mg/周，皮下注射重组人Ⅱ型TNF受体抗体融合蛋白50 mg/周，于2018年1月22日出院。1个月后患者双侧耳廓红肿压痛基本消失，腰背痛较前明显好转，ESR 5 mm/h，CRP 1.2 mg/L，尿蛋白（-）。后因白细胞减少（2019年7月17日血常规示白细胞3.83×109/L）停用甲氨蝶呤，2019年6月停用重组人Ⅱ型TNF受体抗体融合蛋白，后因腰骶部及双踝关节疼痛加重再次使用重組人Ⅱ型TNF受体抗体融合蛋白25 mg  （每10 d 1次）治疗。随访至撰稿日，患者病情稳定，未再出现软骨组织受累情况，炎症指标正常，ESR 9 mm/h，CRP 1.6 mg/L。

讨论

RP除了可累及耳廓、鼻、气管及关节等软骨组织，还可累及眼睛、内耳、心脏、主动脉和皮肤等结缔组织，反复炎症会导致组织器官进行性破坏。常见的临床表现包括：①耳/鼻软骨炎，约90%的患者在病程中可出现耳廓软骨炎，鼻软骨炎较耳廓软骨炎少见，主要表现为耳廓和（或）鼻软骨红肿、压痛，耳廓塌陷畸形，鞍鼻畸形，严重者累及内耳和迷路，出现听觉、前庭功能损害;②呼吸系统病变，可出现咳嗽、呼吸困难、声音嘶哑、气道塌陷等症状，累及气道时往往预后不佳;③肌肉关节受累，其特点为不对称性关节受累，表现为非侵蚀性，不遗留关节畸形;④眼部病变，约20% ～ 60%的患者有眼部受累，巩膜炎是最常见的眼部表现，其他眼部病变包括角膜炎、结膜炎和视网膜病变等;⑤心血管病变，在老年男性患者中多见，最常见的心血管病变是主动脉瓣疾病，其次是胸主动脉瘤，心包炎、心律失常和血管炎等也可出现;⑥皮肤，约1/3的RP患者可出现皮肤病变，在伴发骨髓增生异常综合征的患者中更为常见，可表现为皮肤溃疡、结节性红斑、紫癜、脂膜炎和网状青斑等;⑦肾脏病变，可表现为镜下血尿及蛋白尿，严重者可出现肾功能不全等;⑧血液系统损伤，表现为血小板减少及溶血性贫血等，部分患者可合并骨髓增生异常综合征;⑨神经系统病变少见，发生率约3%，中枢神经系统包括脑炎和脑膜炎等，外周神经受累以第2、6、7、8颅神经受累最为常见;⑩伴发其他疾病，约1/3的RP患者可合并其他自身免疫性疾病。国内一项较大样本量的研究显示，成人RP患者以呼吸系统及耳廓受累最常见，儿童RP患者病情重于成人患者[4]。本例报道的RP患者以耳廓及鼻软骨炎受累为主，从出现症状至确诊时间较短，治疗较及时，尚未发现其他系统受累的证据。

目前RP的诊断主要基于临床表现，临床上常用的诊断标准包括1976年Mcadam等、1979年Daminani和Levine等及1989年Michet等提出的诊断标准。由于缺乏特异的实验室、组织学和影像学检查，据报道，国内RP误诊率可高达47%，延误诊断时间平均为14.4个月[4]。近年来，有学者提出18F-脱氧葡萄糖（FDG）PET/CT可用于不典型RP患者的早期诊断和疗效监测[5-7]。国内的研究显示，RP患者的18F-FDG PET/CT表现有一定的特异性，且同时显示多个病灶，其中肋软骨、喉软骨、气管和主支气管软骨、双侧耳廓软骨最大标准摄取值对RP的诊断价值较高[4]。对于使用目前诊断标准无法确诊的疑诊RP患者，可通过新兴的影像学手段如18F-FDG PET/CT提供思路。

该例患者以炎性腰背痛为首发症状，依据1984年改良纽约标准，AS诊断明确，患者有外周关节受累、炎症指标高，处于疾病活动期，NSAID及TNF受体拮抗剂（TNFi）是目前指南的推荐用药。多项研究证实TNFi可以迅速控制AS患者的炎症，改善症状和体征。目前RP的治疗仍为经验性的，症状轻微者可予NSAID或小剂量糖皮质激素（激素）治疗。症状严重者如发生气道受累，可予泼尼松1 mg/（kg·d）治疗，必要时静脉冲击治疗，激素剂量应逐渐减至防止复发的最低剂量[8]。免疫抑制剂包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素及吗替麦考酚酯等，主要用于激素抵抗、不能耐受或停用激素后复发的患者。但仍存在部分患者对激素及免疫抑制剂反应欠佳的情况。

近年来，越来越多的研究发现生物制剂如TNFi和IL-6受体拮抗剂可用于难治性RP患者。法国的一项回顾性研究报道了41例传统治疗效果欠佳的RP患者，使用生物制剂治疗（包括TNFi、妥珠单抗、阿那白滞素、利妥昔单抗及阿巴西普），其中以TNFi、妥珠单抗及利妥昔单抗临床反应率较高，且受累器官不同疗效不同，其中妥珠单抗及TNFi对于鼻、耳及关节炎症疗效最佳，而伴有骨髓增生异常综合征的患者临床反应率相对更低，如有鼻、耳、胸骨受累者联用免疫抑制剂临床反应率更高[9]。国内关于生物制剂治疗RP的报道较少，姜楠等[10]纳入11例接受TNFi治疗的难治性RP患者，10例治疗有效且安全性良好，仅1例效果欠佳。本例患者有明显腰背痛及外周关节肿痛，ESR和CRP升高，处于疾病活动期，既往未使用生物制剂治疗，后出现耳廓及鼻翼软骨受累，不考虑药物继发的RP。为迅速控制病情及改善症状，本例患者使用生物制剂治疗AS，同时加用激素和免疫抑制剂治疗RP，也兼顾AS外周关节的治疗，起效迅速且疗效显著。

值得注意的是，随着生物制剂在风湿病领域应用越来越广泛，国外有文献报道AS、银屑病关节炎患者使用生物制剂治疗后出现RP的案例，包括依那西普、英夫利昔单抗和司库尤奇单抗[11-13]。上述报道在出现RP症状后停用生物制剂并给予激素治疗，RP症状缓解后予低剂量激素维持，并重新给予生物制剂治疗，未见RP反复发作。研究显示，RP与Ⅱ型胶原蛋白的免疫反应相关，推测其发病可能与细胞免疫和自身抗体反应有关，可通过炎性细胞因子如IL-17A和TNF-α介导软骨细胞中基质降解蛋白酶的产生，从而引起软骨组织的炎症改变[3]。据报道，少数患者使用TNFi治疗后可出现狼疮样改变、自身抗体产生等情况，但其发病机制尚不明确[14]。使用生物制剂后出现RP症状可能与干扰TNF-α和IL-17A的产生等因素有关，其潜在机制和相互作用关系仍不清楚。

综上所述，RP的治疗以对症治疗、减少复发和防止器官受累为主要目标，RP合并AS时需兼顾两者的治疗。生物制剂起效迅速，能快速缓解症状和体征，但需注意治疗过程中可能出现的不良反应，评估疗效的同时要监测不良反应。

參 考 文 献

[1] Hazra N， Dregan A， Charlton J， Gulliford MC， DCruz DP. Incidence and mortality of relapsing polychondritis in the UK： a population-based cohort study. Rheumatology （Oxford）， 2015， 54（12）：2181-2187.

[2] Shimizu J， Oka H， Yamano Y， Yudoh K， Suzuki N. Cutaneous manifestations of patients with relapsing polychondritis： an association with extracutaneous complications. Clin Rheumatol， 2016， 35（3）：781-783.

[3] Mathian A， Miyara M， Cohen-Aubart F， Haroche J， Hie M， Pha M， Grenier P， Amoura Z. Relapsing polychondritis： a 2016 update on clinical features， diagnostic tools， treatment and biological drug use. Best Pract Res Clin Rheumatol， 2016， 30（2）：316-333.

[4] Lin DF， Yang WQ， Zhang PP， Lv Q， Jin O， Gu JR. Clinical and prognostic characteristics of 158 cases of relapsing polychondritis in China and review of the literature. Rheumatol Int， 2016， 36（7）：1003-1009.

[5] 陈烨颖， 潘小环， 关玉宝， 杨新官， 刘海平， 陈萍. 18F-FDG PET/CT诊断复发性多软骨炎. 中国医学影像技术，2019，35（1）：143-147.

[6] Wang J， Li S， Zeng Y， Chen P， Zhang N， Zhong N. 18F-FDG PET/CT is a valuable tool for relapsing polychondritis diagnose and therapeutic response monitoring. Ann Nucl Med， 2014， 28（3）：276-284.

[7] Lei W， Zeng H， Zeng DX， Zhang B， Zhu YH， Jiang JH， Huang JA. 18F-FDG PET-CT： a powerful tool for the diagnosis and treatment of relapsing polychondritis. Br J Radiol， 2016， 89（1057）：20150695.

[8] 段姣妞， 高晋芳， 张莉芸. 复发性多软骨炎的诊治进展.中华风湿病学杂志，2019，23（5）：356-360.

[9] Moulis G， Pugnet G， Costedoat-Chalumeau N， Mathian A， Leroux G， Boutémy J， Espitia O， Bouillet L， Berthier S， Gaultier JB， Jeandel PY， Konaté A， Mékinian A， Solau-Gervais E， Terrier B， Wendling D， Andry F， Garnier C， Cathébras P， Arnaud L， Palmaro A， Cacoub P， Amoura Z， Piette JC， Arlet P， Lapeyre-Mestre M， Sailler L. Efficacy and safety of biologics in relapsing polychondritis： a French national multicentre study. Ann Rheum Dis， 2018， 77（8）：1172-1178.

[10] 姜楠， 袁娜， 王迁， 沈敏， 李梦涛， 曾小峰. 肿瘤坏死因子抑制剂治疗难治性复发性多软骨炎的疗效并文献复习. 中华临床免疫和变态反应杂志，2017，11（2）： 131-135.

[11] Azevedo VF， Galli NB， Kleinfelder AD， D'Ippolito JF， Gulin Tolentino A， Paiva E. Relapsing polychondritis in a patient with ankylosing spondylitis using etanercept. Case Rep Rheumatol， 2014， 2014：353782.

[12] Hernández MV， Ruiz-Esquide V， Gómez-Caballero ME， Gómez-Puerta JA， Ca?ete JD， Sanmartí R. Relapsing polychondritis： a new adverse event secondary to the use of tumour necrosis factor antagonists？ Rheumatology （Oxford）， 2011， 50（8）：1523-1525.

[13] Zheutlin A， Schiopu E. Relapsing polychondritis following treatment with secukinumab for ankylosing spondylitis： case report and review of the literature. Case Rep Rheumatol， 2018， 2018：6760806.

[14] Matucci A， Cammelli D， Cantini F， Goletti D， Marino V， Milano GM， Scarpa R， Tocci G， Maggi E， Vultaggio A. Influence of anti-TNF immunogenicity on safety in rheumatic disease： a narrative review. Expert Opin Drug Saf， 2016， 15（sup1）：3-10.

（收稿日期：2020-11-19）

（本文编辑：林燕薇）