青蒿素到底是什么

屠呦呦正在进行科学实验。图片|科技日报

青蒿素，并非广为人知。但隨着瑞典卡罗琳医学院在2015年10月5日宣布，将当年诺贝尔生理学或医学奖授予中国药学家屠呦呦与另外两名海外科学家后，迅速成为人们关注的焦点。屠呦呦多年从事中药和中西药结合研究，突出贡献是创制新型抗疟药——青蒿素和双氢青蒿素。这是中国生物医学界迄今为止获得的世界级最高级大奖。

那么，屠呦呦创制的新型抗疟药“青蒿素”和“双氢青蒿素”到底是什么呢？

只有黄花蒿含有抗疟青蒿素

疟疾是危害人类最大的疾病之一，在今天的中国已经基本绝迹了。多数人对它的认知来自反映战争年代或者更久远年代的影视剧或文学作品：它又称为“打摆子”，发起病来一时高烧焚身，一时如坠冰窟，颤抖不止……

人类对付疟疾的最有力的药物均源于两种植物提取物，一是法国科学家19世纪初从植物金鸡纳树皮上提取出的奎宁，二是我国科学家于20世纪70年代从青蒿中提取的青蒿素。2001年，世界卫生组织（世卫组织）向恶性疟疾流行的所有国家推荐以青蒿素为基础的联合疗法。

屠呦呦教授能够成功提取青蒿素，得益于古代医学文献的启迪。中国中医科学院中药研究所研究员、博士生导师郝近大教授说：“成书于西汉末年至东汉初年的《神农本草经》，被公认为后世一切本草书的源头和基础，其中已经记载了‘青蒿之名。不过，明确记载了青蒿抗疟功能的医书，最早还是见于晋代葛洪所著的《肘后备急方》。”有些戏剧性的是，提取抗疟青蒿素的原植物是植物学上的黄花蒿，而非人们常言的青蒿。常被医书记载的青蒿，其实并不含有青蒿素。只不过古代医书的编著者，限于当时的考证条件，很多时候无法给出可靠的分类和命名，最终造成了植物名称和药物名称并不统一的现象。

“《肘后备急方》是医学方书，其中列举了各类成方，但对于成方的功效并没有具体记载。相比而言，详细而明确地记载了青蒿药用价值的医学文献是李时珍的《本草纲目》，其首次将青蒿和黄花蒿分开来记述。但遗憾的是，也是这本医学名著，将黄花蒿的医用功效错误地归功于‘青蒿，这也成为医学界的一个‘大麻烦，但李时珍明确了青蒿与黄花蒿正式独立成两‘种植物、两味药，这比起前人来说是极大的进步。”郝近大这样肯定了李时珍的功绩。

原来，《本草纲目》在青蒿名录下列举了“草蒿、香蒿、方溃、菣、犱蒿”等别名，认为就是历代本草书中的青蒿，其性味和功能自然也与历代本草书记载相同，“苦寒无毒……治虚劳寒热、骨蒸、烦热、虚劳盗汗、疟疾寒热、赤白痢下、衄血……”

不过，在青蒿之后，李时珍又新立了“黄花蒿”的名目，只是介绍很简略，仅有“（又名）臭蒿……此蒿与青蒿相似，但此蒿色绿带淡黄，气辛臭不可食”等寥寥数句，又说香蒿（青蒿）和臭蒿（黄花蒿）“通可名草蒿”。

“其实，黄花蒿和青蒿仅从植物外形来说，其相似度较高，因而特别容易让人混淆。但是，在不同地域和季节生长，其形态和药效差别很大。就青蒿和黄花蒿的生长而言，也具有明显的地域性。北方地区，味道芳香、可做菜食的青蒿比较常见，而具有抗疟功效的臭味黄花蒿，则主要生长于南方，尤以重庆丰产。”郝近大解释。

也就是说，黄花蒿才是青蒿素能够成功提取的第一个关键。被人们误以为可以抗疟的“青蒿”，实际上只是一种可做菜食的植物。“其实，在青蒿素被成功提取之后，医学家们也曾经希望将其定名为黄花蒿素，但限于《本草纲目》的巨大影响，最终未能实现。这也就造成了‘青蒿这一植物学名称和药用名称并不统一的结果。”郝近大说。

战争促进了抗疟疾药物的研制

作为一种古老的疾病，人类对疟疾的记载已经有4000多年历史。公元前2700年，中国的古典医书《黄帝内经》描述了疟疾的相关症状：发热、寒战、出汗退热等。公元前4世纪，疟疾广为希腊人所知，因为这种疾病造成了城邦人口的大量减少，古希腊名医希波克拉底记录了这种疾病的主要症状，之后，文献中出现了众多的疟疾记录和农村人口减少的情况;到公元3-4世纪，印度古代医学经典《苏斯鲁塔集》认为，疟疾的发热病症与某种昆虫的叮咬有关。

疟疾的传播非常广泛，中国古代称之为“瘴气”，意大利语中疟疾“malaria”的意思是“坏空气”（bad air），表明中西方对这种疾病有大体相同的认识。人类对付疟疾的药物分别源于两种植物——青蒿和金鸡纳树。

金鸡纳树的来源可追溯到17世纪。传说中，大约在1639年，西班牙驻秘鲁总督的夫人患上一种发热病，秘鲁的印第安人送来一种由常绿树树皮磨成的粉末，她服用后奇迹般地康复了，伯爵夫人便将这种树皮引入欧洲;18世纪，为纪念伯爵夫人，瑞典博物学家林奈以她的名字正式命名这种树，即金鸡纳树。

疟疾对世界的危害实在太大，各地的科学家们开始致力于解开植物治疟的秘密。1820年，法国化学家皮埃尔-约瑟夫·佩尔蒂埃和约瑟夫-布莱梅·卡旺图合作，从金鸡纳树皮中分离出抗疟成分奎宁，但当时还不知道这种物质的化学结构。1907年，德国化学家P.拉比推导出奎宁的化学结构式;1945年，美国化学家罗伯特·伍德沃德和其学生威廉姆·冯·多恩合作，首次人工合成了奎宁，虽然他们的合成方法因昂贵而无法实现工业化，但这是有机化合成历史上一个里程碑式的进步。

战争促进了抗疟疾药物的研制。20世纪初，绝大多数奎宁来源于印度尼西亚种植的金鸡纳树。在第一次世界大战中，德国的奎宁供应被切断，从而被迫开始研制奎宁的替代物或简化化合物。1934年，德国拜耳制药公司的汉斯·安德柴克博士研制出一個结构简化但药效依然很好的奎宁替代物——氯喹。之后，氯喹药物成为抗击疟疾的特效药。

第二次世界大战期间，印度尼西亚的植物被日本人控制，加之得不到德国生产的氯喹，在北非和南太平洋岛屿上作战的美国兵力受到疟疾的沉重打击，美国政府极为紧张。这时，他们从被俘获的印尼士兵身上搜到白色药片，美国科学家因此合成出氯喹。二战结束前，美国生产了几吨重的氯喹药物。

人类与疟疾的战斗可歌可泣，20世纪，4位科学家因与疟疾相关的研究而获得诺贝尔化学奖以及生理学或医学奖。但是，在人类进步的同时，这种疾病也在演化。

低温提取青蒿素的秘密

第二次世界大战结束后，引发疟疾的疟原虫产生了抗药性;20世纪60年代初，疟疾再次肆虐东南亚，疫情难以控制。科学家们重整旗鼓，开始寻找对付这种疾病的新药。在这股新浪潮中，传统中药青蒿脱颖而出。

1967年，在毛泽东主席和周恩来总理的指示下，一个旨在援外备战的紧急军事项目启动了。因为启动日期是5月23日，项目的代号被定为“五二三项目”，这是一个集中全国科技力量联合研发抗疟新药的大项目，60多个单位的500名科研人员参与，屠呦呦是其中一位。

要成功提取青蒿素，并不只是确定其提取原植物为黄花蒿这么简单，因为草药天生具有药效不稳定且成分复杂的特点，其提取过程的艰辛程度也就可想而知。

此前，国内其他科研人员已经筛选了4万多种抗疟疾的化合物和中草药，没有令人满意的结果。屠呦呦决定从系统整理历代医籍开始，也四处走访老中医，她整理了一个640多种包括青蒿在内的草药《抗疟单验方集》。

不过，要成功提取青蒿素，并不只是确定其提取原植物为黄花蒿这么简单，因为草药天生具有药效不稳定且成分复杂的特点，其提取过程的艰辛程度也就可想而知。

在最初的实验中，青蒿的效果都不是最好的。她再次翻阅古代文献，《肘后备急方·治寒热诸疟方》中的几句话引起了她的注意：“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之。” 意思是说，取一把青蒿，用水浸泡，然后捣碎绞取汁，尽量一次服用完毕。原来青蒿里有青蒿汁，它的使用和中药常用的煎熬法不同。“也就是说，此方中，青蒿的煎药方式不是最常见的煮，而是为‘浸（泡），然后捣碎绞汁服用，说明该方是冷提取。正是因为领悟到该方为冷提方式，屠呦呦才改用乙醚提取青蒿素的方式（乙醚的沸点较低），并最终成功地将青蒿的化学成分——青蒿素稳定提取出来。”郝近大说。在他看来，青蒿素的提取过程，也从另外一个层面上说明，中国古典医书看似只是简单的叙述，却饱含了博大精深的文化，其中的含义需要研习者慢慢领悟。

最终，屠呦呦用沸点较低的乙醚在摄氏60度的温度下制取青蒿提取物，1971年10月4日，她在实验室中观察到这种提取物对疟原虫的抑制率达到了100%。

1971年以来，中医研究院青蒿研究小组通过整理有关防治疾病的古代文献和民间单验方，结合实践经验，发现中药青蒿乙醚提取的中性部分具有显著的抗疟作用。在此基础上，于1972年从青蒿中分离出活性物质——青蒿素。1973年9月，青蒿素首次用于临床，在海南岛昌江地区对8例外来人口恶性疟疾及间日疟疾进行临床观察，特别对间日疟疾显示了较好的疗效。

“屠呦呦并非首位发现黄花蒿能治疗疟疾的人，她的最重要贡献在于最早成功地从复杂的化学成分中，提取了青蒿素这一稳定的化学成分。根据这个确定的化学成分，其他人分析出它的分子式，实现了青蒿素的人工合成及工厂化生产，进而为抗击疟疾的大规模暴发立下汗马功劳。”郝近大表示。

医疗卫生条件和生产生活条件的根本改善，让疟疾逐渐从中国人的生活中消失。但这种古老而顽固的恶疾，因其传播广泛，致死率高，曾经是对人类威胁最大的疾病之一。由于青蒿素的发现，在全球范围内挽救了数以百万人的生命，屠呦呦在2011年曾因此获得医学科学领域重要大奖——拉斯克奖。

◎ 来源|综合人民政协报、科学时报、网易健康