水浴法治疗银屑病机制研究进展

时悦，郭顺，李斌，谭城

（1.江苏省中医院，江苏 南京 210029；2.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院，上海 200437）

银屑病是一种病因不明，以皮肤红斑鳞屑为临床表现的慢性炎性疾病，可累及多系统。发病率1%～2%，严重影响患者健康和生活质量。该病目前的治疗方法包括：外用糖皮质激素、维A酸、维生素D3衍生物以及系统应用甲氨喋呤、阿维A、雷公藤、环孢素等，以窄谱中波紫外线（NB-UVB）光疗为代表的物理疗法也发挥重要作用，而T细胞介导的免疫为靶点的生物治疗是该病治疗的另一个方向，但上述疗法都有一定不良反应，且容易复发[1]。随着社会对健康和预防医学的日益重视，水浴法作为对现代医学的补充，因不良反应少，简便易行，价格低廉，逐渐得到皮肤科的重视。

水浴法是一种古老的疗法，《素问·五常政大论》早有“虚则补之，药以祛之，食以随之，行水渍之”的记载。《本草纲目》中提到温泉多作外用沐浴，主治“诸风筋骨挛缩，及肌皮顽痹，手足不遂，疥癣诸疾在皮肤骨节间者”。14世纪时，比利时人开始用温泉水治疗疾病。19世纪末20世纪初，美国科学家讨论了水浴对治疗银屑病等皮肤疾患的重要性。现代的水浴法包括温泉水浴疗、海水浴疗、日光浴疗和鱼疗等，已广泛运用于银屑病等皮肤病的辅助治疗中，且在近年来的临床研究中积累了高级别循证医学证据。但由于水浴中成分复杂，对其起效机制存在多种解释，需要进一步归纳总结，寻找有潜力的方向深入探索。

1 水浴法治疗银屑病疗效确切

法国雅漾温泉水浴中心开展了一项包含4 887例银屑病患者的的观察性研究，患者接受有润肤、抗炎、镇静作用的32℃温泉水水浴20 min/d，辅以雅漾水淋浴、湿敷、饮用，每周治疗6 d，连续治疗3周。结果发现，治疗后第18天54.4%患者银屑病皮损面积与严重程度指数（PASI）评分较治疗前显著下降（6.3±5.7 vs.2.9±3.2，P＜0.000 1），且红斑、浸润、鳞屑等症状也得到显著改善，发生率分别下降了25%、49%和44%。随访2年后，PASI评分仍低于治疗前（6.5±5.7 vs.5.7±5.2，P＜0.000 1），且期间未报告不良反应。这是第1个基于水浴法治疗银屑病等皮肤病的大型观察研究，证明雅漾温泉水浴法对银屑病皮损改善有较好的近期和远期疗效[2]。同样是雅漾温泉水治疗银屑病的研究，经过温泉水浴治疗3周后，问卷调查发现无论是成年或者儿童患者皮肤相关生活质量指数（DLQI）显著改善[3]。

一项基于143例的多中心随机对照研究证实水浴法序贯UVB疗法治疗中重度银屑病有增效作用，本研究纳入了PASI＞10和/或皮损面积＞15%的稳定期银屑病患者，随机分组后，接受20 min 37℃温泉水浴后10 min内UVB治疗（n=79），或单独UVB治疗（n=64），患者每周接受3次治疗，疗程至多6周。结果显示接受序贯治疗的患者达到PASI50的比例明显高于单独接受UVB治疗者（73%vs.50%，P=0.01），且受益持续至 3 个月[4]。

我国温泉水资源丰富，再加之以药浴为代表的中医外治法在皮肤病中的应用，温泉浴这种天然的药浴在我国治疗银屑病的系统临床报道可追溯到1981年，研究观察发现临沂温泉水治疗银屑病不良反应少，能减轻红斑等症状[5]。近年来，有学者将水浴法与积雪苷、NB-UVB、卡泊三醇等联合应用，也显示出了协同增效的作用[6-7]。

综上所述，水浴法治疗银屑病安全有效，不仅可改善患者红斑、鳞屑等症状，降低PASI评分，还能改善患者生活质量，与常规治疗联合有协同增效作用。水浴法是一种经济、简便、可靠的辅助疗法，值得皮肤科推广和深入研究。

2 水浴中的有效成分

水浴中的成分十分复杂，除水之外，主要为无机矿物质和微生物两大类，同时温泉等水浴也是一种热源，对人体有温热作用。这种局部温热外治法有改善循环，促进表皮细胞，改善皮肤屏障功能，调节表皮微环境，用于多种皮肤病的治疗。

研究发现水浴中的矿物质元素含量丰富，这些无机盐离子有抗皮肤氧化、抗炎、修复皮肤屏障、抗角化等多种作用，如锌离子可通过保护硫醇化物，增强溶酶体膜和线粒体的稳定性，从而增强表皮成纤维细胞的超氧化物歧化酶活性以及对UVB的耐受[8]，同时有助于胶原蛋白的合成[9]。另外，温泉水中含量丰富的硫化物有抑制细胞增殖，抑制细胞因子白细胞介素（IL）-2）、干扰素（IFN）-γ 的产生和释放。硫化氢（H2S）可刺激皮肤末梢感受器，激活机体的红细胞免疫系统等作用，发挥抗炎、抗氧化、改善症状等作用[10]。除此之外，水浴中还有丰富的镁离子、钠离子、钾离子、溴化物等成分，研究发现其对表皮细胞同样有保护和调节作用，见表1。

表1 温泉水中无机盐成分的药理学作用

微生物在水浴中含量丰富，尤其是天然温泉水中，近年来随着研究的深入，逐渐认识到这些微生物群在皮肤病的治疗中发挥着重要作用。首先，有研究发现在银屑病患者的皮损中已经发现了菌群失调，通过干预菌群可改善患者皮损状态[11]，早在上世纪就有研究证实以链球菌为代表的细菌是银屑病发病的因素之一[12]，且认为该病是链球菌诱导的T细胞免疫反应[13]。虽然截至目前尚没有证实细菌与银屑病发病的直接关系，但皮肤的微生物组改变与银屑病发生发展有相关性。天然温泉水中的微生物包括酵母菌、变形杆菌、棒状菌、球菌、分枝杆菌，多数属于条件致病菌[14]，见图1。通过温泉水浴治疗可调节皮肤菌群，增加皮肤菌属的多样性，从而影响皮肤微环境，发挥治疗作用。

图1 拉罗什波赛温泉水中鉴定出微生物含量[18]

3 温泉水治疗银屑病的机制

3.1 物理学机制 物理学作用是水浴法起效的机制之一，主要包括清洁作用和温热作用。水浴可机械清洗皮肤，去除皮损表面的鳞屑，减少日光照射的屏障作用。温泉浴、日光浴等水浴法的温热效应还可扩张皮肤毛细血管，加速血流，改善微循环，有效消除沉积于皮肤中的免疫复合物。

3.2 微生物调节机制 皮肤是一个复杂的生态系统，微生物的种类和宿主之间的相互作用维持其稳定性[19]。属放线菌门（如黄杆菌）、厚壁菌门（如金葡菌）和变形菌门（如棒状杆菌）的微生物构成皮肤细菌的主要菌群。银屑病患者皮肤棒状杆菌和金葡菌均较正常皮肤丰富，但PASI评分的高低与皮肤棒状杆菌/金葡菌的比例呈正相关。水浴法治疗后，患者PASI评分降低，且皮肤棒状杆菌增加，金葡菌减少，棒状杆菌/金葡菌比例增高，笔者认为水浴后PASI评分的改善与这2种细菌的变化有相关性。由于多数棒状杆菌是亲脂性的，猜测水浴法可通过保护皮肤屏障功能，增加皮肤脂质的含量改善皮损，有待后续进一步研究[18]。

银屑病皮损中的角蛋白非常丰富，而黄杆菌的角蛋白酶系统可清除银屑病皮损中的角蛋白，有利于皮损恢复。研究表明，银屑病皮损处未检测到黄杆菌，常规治疗后皮损和非皮损处的黄杆菌均显著增长。然而，用含无菌过滤热疗水的润肤剂治疗3个月后，患者皮损中黄杆菌也出现了类似的增长。提示水浴法对皮肤微生物有间接调节作用[20]。

水浴中的某些非致病微生物证实有免疫调节作用。研究表明，雅漾温泉水中分离出一种奈瑟氏菌科的非孢子形成菌，其体外培养后获得的有机物质——I-modulia，可调节淋巴细胞免疫反应和角质细胞炎性反应[21]。拉罗歇-波塞温泉水中一种耐瑟氏菌科的革兰氏阴性需氧菌——线状透明颤菌的裂解物，可通过活化皮肤调节性T细胞，调节皮肤局部免疫。

综上所述，水浴法可促进某些细菌的新陈代谢，通过维持皮肤表面细菌的微生态平衡，起到对银屑病的治疗作用。

3.3 免疫调节机制 目前普遍认为银屑病是T细胞介导的免疫相关疾病。角质形成细胞、免疫细胞（淋巴细胞、巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞等）和细胞因子（S100、CCL20）、CXCL8等共同参与了该病的发病[22]。

Tsoureli-Nikita等[23]招募了10例对称型银屑病患者，左右臂分别用蒸馏水和温泉水规范治疗4周后，左臂PASI评分下降50.5%，右臂PASI评分下降85.9%。免疫组化发现，与治疗前相比，右臂皮损表皮CD4+T、CD8+T和CD1α朗格汉斯细胞计数和角质形成细胞中细胞间黏附分子（ICAM）-1、IL-8的表达降低，真皮CD4+T、CD8+T减少。由此可见，水浴可抑制T细胞介导的细胞异常分化。

Lee等[24]以Toll样受体诱导的HaCaT细胞株为观察对象，经温泉水干预，结果发现，温泉水减少了HaCaT细胞株促炎性细胞因子的释放，如IL-6，IL-8，IL-1α，TNF-α 和 GM-CSF。并能抑制 CD4+T 细胞向Th1，Th2和Th17细胞的分化。

Lee等[25]以咪喹莫特诱导小鼠皮肤银屑病模型为观察对象，分别用海云台温泉水和蒸馏水浸泡，发现温泉水浸泡后的小鼠皮肤红斑鳞屑明显减少，皮肤IL-17A、IL-23和血清IL-4、IL-5水平显著降低。说明水浴通过抑制IL-17A、IL-23等的表达发挥银屑病的治疗作用。

其他实验还证实，温泉水浴治疗银屑病的机制是抑制NF-κB信号通路，降低TNF-α诱导的黏附分子（E-选择素和ICAM-1细胞间黏附分子）的表达；减少表皮的朗格汉斯细胞而抑制淋巴细胞增殖；抑制肥大细胞释放嗜碱性粒细胞和组胺；调节外周血T4/T8比值等。

3.4 神经内分泌机制 阿片肽是一类在中枢神经系统发现的神经激素，共分3大类：内啡肽、脑啡肽、强啡肽。研究发现，水浴治疗后，银屑病患者血浆内β-内啡肽水平增高。β-内啡肽在精神应激中扮演着重要的角色，尤其是疼痛的内源性感知，调节和介导麻醉效应，且在皮肤淋巴细胞介导的疾病中，可部分通过IL-10的免疫抑制效应来调节免疫系统的活性。在UV、热等刺激下，角质形成细胞能产生前-阿片黑色皮质素（内啡肽的常见前体）。由此认为，水浴后皮肤能释放大量的阿片肽，调节患者疼痛阈值，且能调节皮肤免疫微环境[26]。

3.5 血液流变学机制 微血管生成异常在银屑病的发病机制中起重要作用，而血管内皮细胞生长因子（VEGF）可能是导致血管变化的原因。体外实验证实，温泉水可显著减少扩张血管的面积和百分比。Chiarini等[27]的实验显示，温泉水干扰银屑病角质形成细胞同种型VEGF-A的表达和分泌，从而减少VEGF-A所介导的血管生成、血管通透性和趋化作用。

国内试验通过测定银屑病患者水浴治疗前后的血液流变学指标发现：血浆黏度、全血还原黏度、血球压积无明显改变，表明其对血液浓度无明显影响；而全血黏度、血沉、K值下降，红细胞、血小板电泳时间加快（P＜0.01），分析水浴法主要是影响了红细胞的聚集性[28]。

银屑病患者代谢综合征发生率增加，水浴治疗能降低患者高脂血症的发生率（从28.4%降至3.1%），亦有文献报告，水浴可降低血脂。临床上，高血脂症有血液高黏滞的倾向，患病严重程度与血黏度呈正相关，温泉浴可有效降低血液中的三酰甘油和胆固醇等血液指标。

4 总结与展望

多项研究报道，国内以汤山温泉为首（其他如：汤岗子温泉、临沂温泉、咸宁温泉、五龙背温泉）的温泉疗法在治疗银屑病时显示出显著疗效。汤山温泉位于南京市江宁区，常年水温60～65℃，含30多种矿物质和微量元素。在银屑病安全且有效的治疗手段捉襟见肘的情况下，水浴法，特别是温泉疗法作为其补充和辅助，显示出大好前景，但这些温泉水因地域而存在成分上的差异，其药理机制、临床疗效及安全性也不尽相同，因此在研究和临床应用中更需要注意“因地制宜”。

水浴法治疗银屑病机制复杂，有综合调节作用，通过多种途径改善银屑病患者临床症状和皮损。近年来，以免疫因子为靶点的治疗在银屑病中取得了卓越疗效。水浴疗法通过复杂的机制改善了患者PASI评分，但不难发现，无论是物理学作用、微生物调节作用，还是改变血流动力学、调节神经内分泌因子等途径，最终都与调节T细胞介导的免疫有关。因此，调节T淋巴细胞免疫可能是水浴法治疗银屑病的主要机制，值得进一步研究。