不同剂量茶碱联合吸入治疗对重度COPD的疗效研究*

陈 琳，陈 慧，孙雪皎，袁 焱，刘琼霞

(广西壮族自治区柳州市人民医院呼吸内科 545006)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种由多种炎性因子、炎性介质参与的慢性气道炎性疾病[1]。全世界每年有超过300万人死于COPD[2]，我国40岁及以上人群中COPD的患病率为13.7%[3]。COPD 因其高发病率及病死率已成为一个严重的全球卫生问题。GOLD 2018推荐长期应用吸入性激素(ICS)+长效支气管扩张剂(LABA)治疗重度COPD[4]，但部分患者存在糖皮质激素抵抗，且肺功能较差、病情较严重者糖皮质激素抵抗程度更高[5-6]。低剂量茶碱可通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)δ恢复组蛋白去乙酰化酶2(HDAC2)活性而逆转糖皮质激素抵抗并增强其抗炎效果[5-7]。因此，给重度稳定期COPD患者常规吸入ICS+LABA并加入不同剂量茶碱，以了解添加茶碱能否降低炎性标志物、改善肺功能及临床症状，不同剂量茶碱疗效、不良反应有无差异，以期寻找更好的治疗重度稳定期COPD方案，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年7月至2019年5月本院门诊就诊的60例重度稳定期COPD患者为研究对象。纳入标准：符合中华医学会呼吸分会COPD学组颁布的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》(2013年修订版)诊断标准，(1)大于或等于40岁；(2)既往或现有10年以上吸烟史(≥10包/年)；(3)吸入支气管扩张剂后1 s用力呼气容积(FEV1)/用力肺活量(FVC)<70%，支气管扩张试验阴性；(4)FEV1>30%～<50%预测值(GOLD3级)；(5)近1个月内无急性加重。排除标准：(1)其他呼吸系统疾病、心力衰竭、肿瘤、其他炎性疾病；(2)近1个月内使用茶碱、糖皮质激素、大环内酯类等抗炎药物；(3)不能耐受研究药物或依从性差、病情变化需更改治疗方案者。按照随机数字表法分为小剂量茶碱联合治疗组、常规剂量茶碱联合治疗组和沙美特罗替卡松组。小剂量茶碱联合治疗组每日两次吸入沙美特罗替卡松50/500 μg+口服茶碱缓释片0.1 g，常规剂量茶碱联合治疗组每日两次吸入沙美特罗替卡松50/500 μg+口服茶碱缓释片0.2 g和沙美特罗替卡松组只吸入沙美特罗替卡松50/500 μg。本研究通过伦理委员会批准，所有患者签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1药物及试剂

(1)茶碱缓释片(广州迈特兴华制药厂有限公司，0.1 克/片)；(2)沙美特罗替卡松吸入剂[葛兰素史克(中国)投资有限公司，50/500 μg]；(3)白细胞介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)ELISA试剂盒购自武汉华美生物工程有限公司。

1.2.2监测指标

治疗前及治疗后1、3、6个月就诊并记录：(1)患者临床状况，包括BMI、吸烟状况、用药情况、依从性及不良反应；(2)临床症状使用慢性阻塞性肺病自我评估测试(CAT)评分评估。病情恶化的定义是呼吸系统症状变化，需要抗生素和(或)全身糖皮质激素治疗，或需要住院治疗。随访期间出现病情恶化即退出研究，患者也可随时要求退出。研究人员观察到或患者报告的研究期间发生的所有不良事件，无论是否归因于研究药物，均记录在案；(3)评估肺功能；(4)每次返院复诊时ELISA检测血清IL-8、TNF-α水平。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 治疗前各组一般情况比较

治疗前各组年龄、性别、BMI、吸烟情况、IL-8、TNF-α水平、肺功能、CAT评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 治疗前各组一般情况比较(n=20)

2.2 各组炎性因子、肺功能及CAT评分比较

各组治疗后1、3、6个月IL-8、TNF-α水平均较治疗前下降，且治疗后3、6个月较治疗后1个月明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)。同时，小剂量茶碱联合治疗组和常规剂量茶碱联合治疗组较沙美特罗替卡松组降低更明显，差异有统计学意义(P<0.05)。小剂量茶碱联合治疗组和常规剂量茶碱联合治疗组治疗后3、6个月MEF50%及MEF25%预测值较治疗前升高，且治疗后6个月较治疗后1个月明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后1、3、6个月各组CAT评分较治疗前降低，且治疗后6个月较治疗后1个月明显降低(P<0.05)，见表2。

表2 各组炎性因子、肺功能及CAT评分比较

2.3 各组不良反应发生情况比较

小剂量茶碱联合治疗组发生不良反应1例(5.0%)，表现为心悸；常规剂量茶碱联合治疗组发生不良反应2例(10.0%)，表现为恶心(1例)和窦性心动过速(1例)；沙美特罗替卡松吸入治疗组发生不良反应1例(5.0%)，表现为口腔黏膜白色念珠菌感染。各组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

2018年GOLD指南[4]建议重度稳定期COPD联用ICS+LABA，以降低恶化率、改善症状。虽然糖皮质激素是有效的抗炎药物，但目前研究认为COPD因HDAC2功能受吸烟和氧化应激的损害，对糖皮质激素反应明显降低[5-7]，即使加大ICS剂量或使用全身糖皮质激素，亦不能完全抑制气道炎症，症状仍持续恶化。

茶碱作为支气管扩张剂的血浆浓度为10～20 mg/L[7]，同时伴随较多不良反应。随不良反应小的支气管扩张剂的出现及广泛使用，茶碱使用逐渐减少。然而，最近研究发现低剂量茶碱(血浆浓度1～5 mg/L)有抗炎作用[7]，能逆转上皮细胞、巨噬细胞的糖皮质激素抵抗并协同增强其抗炎作用[5,7]。低剂量茶碱的抗炎作用引起了较多的关注[7-12]，部分研究发现其能提高COPD患者的肺功能、改善小气道功能及生活质量，减少恶化率和住院率[7-9]。但另一些研究却发现，茶碱非但不能降低COPD炎性因子及恶化次数[10-11]，反而明显增加了整体恶化、加重的风险[11-12]。

虽然目前国内外已经有较多评价茶碱临床作用的研究，但这些研究均使用相同剂量的茶碱，未对茶碱进行不同剂量间效应的比较，且大部分仅单独对比临床结果或炎性指标，未结合肺功能、临床症状等进行全面研究。因此，本研究将重度稳定期COPD患者分为不同剂量茶碱联合治疗组、单独沙美特罗替卡松组，通过治疗前后炎性因子(IL-8及TNF-α，其水平在COPD患者中明显增高，且与COPD严重程度呈正相关)[13]、肺功能、CAT评分等以进一步评价茶碱联合治疗对患者全身炎症、肺功能、生活质量的影响，并比较不同剂量茶碱疗效有无差异。本研究结果表明：联合治疗组治疗后炎性因子较治疗前明显下降，FEV1%预测值无明显变化，但MEF50%及MEF25%预测值明显升高，CAT评分降低，且小剂量茶碱联合治疗组与常规剂量茶碱联合治疗组之间疗效无明显差异，但均较沙美特罗替卡松组疗效更明显。由此说明，沙美特罗替卡松联合茶碱能明显减轻COPD患者的全身炎性反应、改善小气道功能、并提高患者生活质量，且小剂量与常规剂量茶碱的作用相同，不良反应小。

COPD除累及肺、心等重要脏器外，还存在骨骼肌萎缩及功能障碍，严重损害了患者的运动能力、降低了生活质量，且是COPD死亡率的独立预测因子，而炎症的增加与骨骼肌萎缩和功能障碍有关[14-15]。还有研究表明茶碱(体内13 mg/kg，体外10-6mol/L)可通过上调HDAC2、降低核因子-κB(NF-κB)而降低骨骼肌局部IL-8、TNF-α水平，从而发挥局部抗炎作用[14]。茶碱还可增加主要吸气呼吸肌的收缩力[7,15]。因此，茶碱在一定程度上还可通过提高呼吸肌动力、改善骨骼肌功能，而提高患者生活质量。

综上所述，联合治疗能够明显减轻重度稳定期COPD患者的全身炎症、改善小气道功能、提高生活质量，且小剂量与常规剂量茶碱的作用相同，不良反应小，值得临床推广。