血清PCT与肺腺癌化疗患者肿瘤标志物的相关性

杜焰家， 温 雅， 张伟强， 郭俊华

(梅州市人民医院呼吸与危重症医学科， 广东省梅州市 514000)

化疗方案可延长患者生存期限，是治疗晚期肺腺癌最有效的手段之一。但研究发现，受肿瘤分化程度、化疗周期等因素影响，肺腺癌患者化疗后仍存在复发转移风险，影响整体的化疗干预效果[1]。癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)是评估肿瘤复发转移风险常用的肿瘤标志物，上述指标在乳腺癌、肺癌等多种肿瘤中均有升高[2]。有研究显示，CEA、EGFR评估肺腺癌化疗后复发转移风险虽有一定价值，但单一检测灵敏度、特异度不佳，多需结合检测以提高预测价值[3]。降钙素原(procalcitonin，PCT)是炎症指标，可提示细菌、病毒感染，指导临床用药[4]。近年来研究发现，PCT在肺癌中也有升高表现，且体外实验提示小细胞肺癌细胞株能大量分泌PCT[5]。由此推测，PCT与肺腺癌病情发展存在一定关系，且有望成为肺腺癌化疗后复发转移风险预测指标。本研究通过观察肺腺癌患者化疗前后血清PCT、CEA、EGFR水平变化，分析血清PCT与CEA、EGFR水平之间的相关性，旨在为肺腺癌化疗后肿瘤复发转移风险的预测评估提供新的预测指标。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取本院2018年2月—2020年2月接受抗肿瘤治疗的51例肺腺癌患者为研究对象，男31例，女20例；年龄32～75岁，平均(53.40±2.25)岁。化疗方案：培美曲塞+顺铂9例，EGFR-TK抑制剂(吉非替尼、奥希替尼、克唑替尼、阿法替尼、埃克替尼等)19例，培美曲塞+奈达铂6例，其他17例。TNM分期[6]：Ⅳb期17例，Ⅳ期18例，Ⅳa期3例，ⅢA期5例，其他8例。本研究经本院医学伦理委员会批准,并经患者及家属知情同意。

1.2 入选标准

纳入标准：①所有患者均符合《中国原发性肺癌诊疗规范(2015年版)》[7]中肺腺癌诊断标准，且经穿刺活检手术病理证实；②均为初次治疗，预计生存期>3月；③均化疗6～8个周期，且完成随访；④无化疗禁忌证。

排除标准：①同时接受放射治疗；②合并心、肝、肾等重要脏器病变；③凝血功能异常；④合并其他恶性肿瘤；⑤既往有抗肿瘤治疗史；⑥精神异常，交流障碍。

1.3 化疗后肿瘤复发转移评估及分组

于化疗结束后对51例患者进行为期1～6月的康复随访，参照相关标准[8]，经CT提示原肿瘤病灶体积较化疗前增大，或4周出现新病灶为复发；检查提示肾上腺、肝、肺内侧等出现与原发肿瘤类型一样的病灶为转移。将符合上述复发、转移标准肺腺癌患者纳为复发转移组，反之则纳为无复发转移组。

1.4 血清PCT、CEA、EGFR水平检测

于化疗前、化疗结束时，取患者清晨空腹肘部静脉血5 mL，用低速离心机(巩义市宏华仪器设备工贸有限公司，型号L3-800R)以4 000 r/min离心10 min后，取血清采用全自动生物化学分析仪(济南欧莱博科学仪器有限公司，型号BK-280)以放射免疫分析法测定PCT水平；以化学发光法测定CEA水平；以酶联免疫吸附测定法检测EGFR水平，所有检测试剂盒均购自雅培制药有限公司。PCT、CEA、EGFR测量水平值以文献[9]为参考。

1.5 统计学方法

2 结 果

2.1 化疗前后外周血肿瘤标志物水平比较

化疗结束时，51例肺腺癌患者血清PCT、CEA、EGFR水平均较抗肿瘤治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.001；表1)。

表1 51例肺腺癌患者化疗前、后外周血肿瘤标志物水平的比较 单位：μg/L

2.2 是否复发转移肺腺癌患者临床资料的比较

随访1～6月，51例肺腺癌患者中13例复发转移，发生率为25.49%(13/51)。复发转移组化疗前血清PCT、CEA、EGFR水平均高于未复发转移组(P<0.001)；组间其他资料比较差异无统计学意义(P>0.05；表2)。

表2 复发转移组和未复发转移组肺腺癌患者临床资料的比较

2.3 Logistic回归分析结果

2.3.1 二元Logistic回归分析结果 将PCT、CEA和EGFR作为协变量，将复发转移情况作为因变量(1=复发转移，0=未复发转移)，经二元Logistic回归分析显示，血清PCT、CEA、EGFR高表达均是肺腺癌患者化疗后复发转移的影响因素(OR>1，P<0.05；表3)。

表3 肺腺癌化疗后肿瘤复发转移二元Logistic回归分析

2.3.2 Logistic多元回归模型分析结果 将复发转移情况作为因变量(1=复发转移，0=未复发转移)，将PCT、CEA、EGFR作为协变量，同时纳入性别、年龄等基线资料，建立多元回归模型，在校正性别、年龄等基线资料后显示，血清PCT、CEA、EGFR高表达均是肺腺癌患者化疗后复发转移的影响因素(OR>1，P<0.05；表4)。

表4 肺腺癌化疗后肿瘤复发转移多元回归分析

2.4 肺腺癌患者化疗前血清PCT与CEA、EGFR的相关性

经双变量Pearson直线相关性检验，结果显示，肺腺癌患者血清PCT与CEA、EGFR之间均呈正相关(r>0，P<0.05；表5)。散点图见图1。

表5 肺腺癌患者化疗前血清PCT与CEA、EGFR水平相关性

图1 肺腺癌患者化疗前血清PCT与CEA、EGFR相关性散点图

2.5 血清PCT预测肺腺癌患者化疗后转移复发风险价值分析

绘制ROC曲线显示，当血清PCT cut-off值为0.095 μg/L时，预测肺腺癌患者化疗后转移复发风险价值的AUC为0.919(95%CI：0.838～1.000)，有一定预测价值，灵敏度为92.3%，特异度为63.2%，约登指数为0.555(图2)。

图2 PCT预测肺腺癌患者化疗后转移复发风险价值的ROC曲线图

3 讨 论

化疗作为晚期肺腺癌主要治疗方式，治疗本身虽然有较好的干预效果，但化疗后肿瘤仍可能会出现复发、转移，增加预后风险[10]。既往临床多采用影像学或细胞学检查肿瘤复发转移情况，二者虽可明确肿瘤发展情况，但无法预测肺腺癌化疗后复发转移风险，应用存有局限[11]。因此，寻求有效血清指标评估肺腺癌化疗后复发转移风险对指导早期干预、改善患者预后意义重大。

肿瘤标志物是一类由肿瘤细胞生成并释放至血循环中的物质，可反映肿瘤生长、转移情况，且可评估临床干预效果，预测预后不良风险[12]。CEA、EGFR是评价肺腺癌病情进展情况常用肿瘤标志物，其中CEA是一种含有胚胎抗原特异性的酸性糖蛋白，该蛋白最早在结肠癌患者血清中检出，且在多种恶性肿瘤中均呈高表达[13]。有研究显示，CEA可促进FAK信号通路磷酸化，以抑制肿瘤细胞转移、浸润，但当肿瘤细胞活化、复发时，对应染色体上基因会清除抑制，使被阻滞的肿瘤细胞重新活跃，分泌更多的CEA，继而增加血清中CEA含量[14]。EGFR是一种含有酪氨酸激酶活性的糖蛋白受体，主要由原癌基因C-erb-1分泌而来，通常情况下，EGFR低表达或不表达。有研究显示，EGFR高表达会促进肿瘤血管生成，使肿瘤细胞黏附、转移[15-16]。由此猜测，CEA、EGFR在外周血中的高表达可能也提示了肺腺癌患者的预后。本研究结果显示，51例肺腺癌患者化疗后CEA、EGFR水平较化疗前降低，初步提示CEA、EGFR可反映化疗效果；复发转移肺腺癌患者CEA、EGFR水平均高于未复发转移患者，且经回归模型发现，CEA、EGFR高表达均是肺腺癌患者化疗后复发转移的影响因素，证实上述猜测。有研究发现，CEA、EGFR虽有助于预测肺腺癌化疗后复发转移风险，但各指标灵敏度、特异度均存有局限，故无法成为肺腺癌化疗后复发转移风险最佳预测指标[17]。

PCT是由甲状腺、肺等器官分泌的蛋白质，正常生理状态下，PCT几乎不释放进入血循环，但当机体受真菌、细菌入侵后，血清PCT含量会显著升高[18]。近年来研究发现，PCT对肺癌、肝癌等均有一定诊断价值，且PCT可促进增殖基因表达，提高病变增殖细胞活性，继而促进肿瘤细胞转移、复发[19]。由此猜测，PCT与肺腺癌患者化疗后肿瘤复发转移存在一定关系，且可用于预测肿瘤复发转移风险。本研究结果显示，51例肺腺癌患者化疗后血清PCT水平较化疗前降低，且经Logistic多元回归模型分析结果显示，PCT高表达也是肺腺癌患者化疗后复发转移的影响因素；进一步绘制ROC曲线发现，血清PCT预测肺腺癌患者化疗后转移复发风险有一定预测价值，且当血清PCT水平取0.095 μg/L，提示化疗后复发转移高风险，并随着水平升高风险增加。证实上述猜测。此外，本研究还发现，肺腺癌患者化疗前血清PCT与CEA、EGFR水平均呈正相关，提示血清高水平PCT可能会导致CEA、EGFR表达升高，CEA、EGFR等高表达导致的不良预后风险可能与外周血PCT有关。分析原因可能为血清PCT含量增加会提高增殖细胞活性，继而促进肿瘤复发转移，增加CEA、EGFR分泌量，继而增加转移复发风险，导致不良预后[20]。但各指标之间相关性的具体机制尚未明确，仍需进一步研究证实。

综上所述，肺腺癌患者化疗前血清PCT与CEA、EGFR水平均呈正相关，且PCT、CEA、EGFR高表达可能会增加化疗后肿瘤复发转移风险，未来可动态监测血清PCT水平变化，指导临床早期预测、干预化疗后肿瘤转移复发，改善患者预后。