胃肝样腺癌17例临床病理分析

王 瀚，丛文铭，郑建明，白辰光

胃癌是全球最常见的恶性肿瘤之一[1]。胃肝样腺癌是胃癌的一种少见亚型[2]，由多角形嗜酸性肝细胞样肿瘤细胞组成，并可表达AFP[3]。文献报道其预后差，且好发淋巴结和远处转移[4]。由于其例数少，易漏诊，且生物学行为恶性程度高，因此有必要深入探讨。本文回顾性分析17例胃肝样腺癌的临床病理学特征、免疫表型、诊断及鉴别诊断、治疗及预后，旨在为其诊治提供参考。

1 材料与方法

1.1 材料收集2013年1月1日～2020年5月31日海军军医大学第三附属医院(东方肝胆外科医院)和海军军医大学附属长海医院手术治疗的17例胃肝样腺癌患者的临床病理资料，由两名病理医师重新评估切片。诊断标准参考WHO消化系统肿瘤病理分册。TNM分期参考美国癌症联合会(AJCC)第8版分期。电话随访患者，随访截至2020年6月25日。无进展生存期(progress-free survival, PFS)和总生存期(overall survival, OS)为本实验时间截点。

1.2 方法标本均经10%中性福尔马林固定，常规取材，石蜡包埋，HE染色，镜下观察。采用免疫组化EnVision两步法染色。一抗SALL4、Glypican-3、AFP、Hep Par-1及EnVision试剂盒，购自福州迈新公司和上海长岛公司。具体操作步骤严格按试剂盒说明书进行。

1.3 统计学分析应用SPSS 24.0软件进行统计学分析。Kaplan-Meier法构建生存曲线图。Cox比例风险模型回归分析用于生存分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特点17例患者中男性15例，女性2例，男女比为7.5 ∶1，年龄47～76岁，中位年龄67岁。2例感染乙肝。10例血清甲胎蛋白(AFP)升高(且均>400 ng/mL)。7例血清癌胚抗原(CEA)升高。1例血清糖类抗原19-9(CA19-9)升高(表1)。

表1 17例胃肝样腺癌患者临床信息及实验室检查

2.2 病理检查肿瘤均由多角形嗜酸性肝细胞样肿瘤细胞组成(图1)，呈梁索状、巢片状排列，弥漫浸润于胃壁组织(图2)，均表达至少一个肝样腺癌免疫组化标志物(SALL4、Glypican-3、AFP、Hep Par-1，图3～6)。10例合并其他组织学类型腺癌成分。例5肿瘤浸润累犯肝脏。9例伴肝转移，1例伴肺转移。脉管癌栓和神经侵犯检出率分别为82.4%和35.3%。肿瘤常见于胃体胃窦部、小弯侧。肿瘤最大径2～17 cm，中位数5 cm(表2)。

表2 17例胃肝样腺癌病理评估

2.3 治疗及随访17例患者均行胃部手术，3例行全胃切除术，3例行近端胃切除术，11例行远端胃切除术。2例术前接受辅助性治疗(例2和例15)。例8患者术后采用化疗联合免疫疗法(PD-L1抑制剂)治疗肝肺，未切除病灶。例17患者术后采用经肝动脉化疗栓塞联合经皮肝穿刺微波消融处理肝脏，未切除病灶。随访1～82个月有7例死亡，其中例6患者术后1个月死于肺栓塞，其余死于肿瘤复发转移。患者1、3、5年PFS率分别为61.9%、61.9%、49.5%。1、3、5年OS率分别为79.3%、52.9%、42.3%(图7)。

2.4 生存分析Cox回归单因素分析提示，无PFS和OS的显著风险因素(表3)。淋巴结转移与不良PFS间有统计学意义(P=0.15)。淋巴结转移和未合并其他组织学类型腺癌与不良OS间有统计学意义(P均=0.12)。因Cox单因素分析无显著风险因素，故未行Cox多因素分析。

3 讨论

肝样腺癌可发生于人体各组织器官[5]，胃是最常见发病部位[6]。有研究认为，胃肝样腺癌的发生与细胞色素p450基因的差异表达相关[7]，不良生物学行为和20q11.21-13.12拷贝数增加相关[8]。但因其发病率低，文献报道均为小样本分析，故仍需不断探索以丰富其认识。

人群特征分布上，该病更好发于中老年男性。实验室检查结果提示，肝样腺癌可能与肝炎感染无关，该特点有助于和肝炎相关肝细胞癌的鉴别。此外，AFP升高常见，且常显著升高，但胃癌诊断常用的血清肿瘤标志物，如CEA和CA19-9，却只在少数患者中增高，该现象也可协助本病的术前判断，即对于胃腺癌常用血清标志物阴性的患者，应注意排查肝样腺癌。

目前，组织学形态结合免疫表型仍是诊断的金标准。肿瘤由多角形嗜酸性肝细胞样肿瘤细胞组成，呈梁索状、巢片状排列。表达胎肠标志物(如AFP、SALL4、Glypican-3)和肝细胞标志物(如Hep Par-1)[9]。生物学行为恶性程度高，频发淋巴结、远处转移及脉管癌栓。本组病例提示胃肝样腺癌易发生肝转移，应与肝细胞癌进行鉴别。笔者建议一方面在肝癌术前常规行胃镜检查，可同时排查胃肝样腺癌及门脉高压症，另一方面，相关免疫组化谱推荐加入SALL4等可鉴别肝样腺癌和肝细胞癌的标志物[10]，以免误诊。

图1 胃肝样腺癌细胞呈大多角形，嗜酸性，肝细胞样 图2 胃肝样腺癌弥漫浸润于胃壁组织 图3 肿瘤细胞SALL4阳性，EnVision两步法 图4 肿瘤细胞Glypican-3阳性，EnVision两步法 图5 肿瘤细胞AFP阳性，EnVision两步法 图6 肿瘤细胞Hep Par-1阳性，EnVision两步法

表3 Cox回归单因素分析

图7 17例患者PFS和OS的生存曲线

胃肝样腺癌首选手术治疗，本组患者部分已发生淋巴结和肝转移的患者仍于手术后获得良好预后。因此，笔者认为远处转移不应被视为手术绝对禁忌症，而应在患者一般情况可耐受的前提下积极进行手术治疗。

综上所述，胃肝样腺癌是一种恶性程度较高的肿瘤，组织学以肝细胞样肿瘤细胞呈巢片状、梁索状排列，常伴血清AFP升高。胃癌术前应常规筛查血清AFP，行根治性手术切除可带来良好预后。