慢性肾脏病患者血压变异性的研究进展

温楚玲，钟江丽 综述 胡浩强，刘国辉 审校

南方医科大学附属东莞人民医院肾内科，广东 东莞 523808

慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)的患病率在全球范围内逐年增加并严重影响人类健康，在低收入及中收入国家尤为明显。CKD 对全球健康影响重大，目前全球CKD 总体患病率为9.1%[1]，中国成年人CKD 总体患病率为10.8%[2]。随着肾功能的衰退，患者血压变异性(blood pressure variability，BPV)会升高[3]。BPV的改变亦会加重肾功能的损害[4]，且与心血管事件的发生率及全因死亡率增高密切相关[5-6]。本文就CKD患者BPV的概念、测定方法、对靶器官的影响、影响因素及干预措施进行综述述，为改善CKD 患者BPV、延缓CKD 进展、减少心血管事件发生提供临床防治思路。

1 BPV的概述

1.1 BPV 的概念与分类 BPV 是机体启动神经内分泌系统最终实现自我调节的结果，可反映人体某个时间段内血压波动的程度。正常人24 h 的血压节律呈昼高夜低、双峰双谷，夜间血压较低，相对白天血压下降约10%～20%，这种昼夜血压波动曲线状如长勺，临床上称之为勺型血压。异常的血压节律包括非勺型血压、反勺型血压[7]。BPV 按血压类型可分为收缩压变异性和舒张压变异性；按时间分类可以分为短时BPV和长时BPV，一般以24 h为界限区分[8-11]。

1.2 BPV的测定方法 BPV的研究离不开合理、可靠且高效的评价指标，迄今为止，国际上尚没公认的量化BPV 的指标，常用的测定方法包括血压绝对差、血压标准差、加权标准差、血压变异系数及血压绝对残差，各种测定方法的优点及缺点详见表1[8-11]。

2 BPV对靶器官的损害

近年来，CKD的患病率逐年升高，2017年全球CKD患者人数6.975亿，中国患患者数达1.323亿。2017年CKD导致全球120万人死亡，较1990年增加了41.5%，另有140万心血管疾病死亡病例可归因于肾功能损害，占2017年心血管疾病死亡人数的7.6%[1]。CKD导致靶器官损害是多种因素造成的，近年来BPV成为新的研究热点。

2.1 BPV对非透析CKD患者靶器官的损害 CHIA等[12]开展了一项针对825例高血压患者的15年回顾性队列研究，发现长时BPV是高血压患者肾功能损害的独立危险因素，通过校正平均收缩压级其他混杂因素后发现，患者的收缩压BPV 与肾小球滤过率密切相关，ROC 曲线提示CKD 发生的收缩压标准差临界值为13.5 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)，BPV 的 临 界 值 为9.74%。另外SARAFIDIS等[3]通过对西班牙ABPM登记系统的16546例患者进行分析，将其分为非CKD患者组(10270 例)及CKD 患者组(6726 例)，发现与肾功能正常的高血压患者相比，CKD患者非勺型血压的比例及BPV 更高，这不仅可导致肾功能的进一步恶化，同时增加患者心血管事件的发生和全因死亡率，因此有效改善CKD 患者的BPV 在延缓肾功能恶化、减少靶器官损伤、改善预后中起着重要的作用。

表1 BPV测定方法的分类

2.2 BPV 对透析患者靶器官的损害 随着CKD分期的进展，患者收缩压BPV 逐渐增加，可增加心血管疾病及肾功能恶化的风险[3]。透析患者心血管并发症死亡率是正常人群的9 倍，是患有心血管疾病患者的3 倍[5]，BPV 是其中一个危险因素。透析过程中BPV 指的是患者透析时血压波动情况，为短时BPV；透析间期BPV指的是不做透析时血压波动情况，为长时BPV。多项研究发现透析过程中(短时)BPV的增大可增加透析患者心血管事件的发生[13-14]。类似地，WANG等[6]发现透析间期(长时)BPV的增大亦能增加透析患者心血管事件的发生，并影响患者的全因死亡率，这与SHAFI等[15]的研究结果一致。因此在临床工作中，应严格把控患者BPV，以减少靶器官损害。

3 CKD患者BPV的影响因素及干预措施

CKD患者是心脑血管疾病的高发人群，而BPV的改变可增加CKD患者心脑血管疾病的发生风险，BPV对心脑血管事件的发生以及死亡风险的预测优于血压。为更好地改善CKD患者的BPV，笔者归纳近年来国内外研究，将BPV的影响因素及干预措施归纳如下：

3.1 性别、年龄 SARAFIDIS 等[3]发现在CKD男性患者短时BPV 较女性患者高。笔者认为男性患者BPV 较女性高的原因可能是男性患者吸烟比例较高且其社会压力较大，而女性患者的雌激素可能对BPV 具有保护作用。另外该研究提示BPV 还会随着年龄的增长而增加[16]，年龄是血液透析患者透析间期(长时)BPV[17]及透析过程中(短时)[13，18]BPV 的独立危险因素。随着年龄的增长，血管硬化日渐严重，内皮功能损害，氧化应激加重，炎症因子释放增加，共同导致血管重构，同时老年人普遍存在颈动脉窦、主动脉弓压力感受器敏感性剂自主神经调节功能下降[19]，以上因素均能导致血压波动，临床表现为BPV增加。因此，临床工作中应更警惕男性及老年CKD患者的BPV，如有异常应及时干预，以减少心脑血管疾病的发生。

3.2 体质量指数 在正常人群中，肥胖可导致BPV增加[16]，体质量指数在正常范围内的人口BPV较低[20]。类似地，一项针对血液透析患者的队列研究发现体质量指数与透析间期(长时)BPV呈正相关[15]。体质量指数影响BPV的可能原因有：(1)肥胖人群的睡眠呼吸暂停综合征的发生率高于正常体质量人群，睡眠呼吸暂停综合征可通过增加血管紧张素转换酶的合成而导致长期BPV升高[21]；(2)脂肪组织可释放大量炎症因子，作用于内皮细胞，因此内皮细胞长期损伤，从而导致血管僵硬程度升高，导致BPV 升高；(3)肥胖人群血容量长期增加，可降低血管压力反射敏感性，从而可能导致BPV 也随之升高。肥胖是动脉老化的重要且可能是可改变的因素[22]，对于病态肥胖患者，应督促其合理饮食、加强运动、减轻体质量，控制BMI在正常范围内可能改善患者的BPV。

3.3 糖尿病 对于CKD 患者，SARAFIDIS 等[3]研究发现糖尿病与CKD患者短时BPV升高相关。另有研究表明血液透析患者糖尿病与收缩压BPV 呈正相关[23-24]。糖尿病导致BPV 升高的原因可能为：血糖水平的异常不仅会导致自主神经功能的紊乱，还会加重血管钙化，导致动脉管壁硬化、破坏血管顺应性，使BPV 升高，这也是糖尿病导致心脑血管疾病、微血管病变的原因之一。对于血糖控制欠佳的CKD 患者应积极降糖治疗，以改善心血管交感-迷走神经功能、避免动脉管壁硬化，起到降低BPV的作用。

3.4 高血压病及降压药物 收缩压升高与CKD患者短时BPV 升高相关[3]，BPV 会随着动态血压平均值的升高而增加[16]，选用恰当的降压药物对控制BPV至关重要。研究表明，钙通道拮抗剂(calcium channel blocker，CCB)是CKD 患者BPV 的保护因素[25-26]。类似地，LIAO 等[13]发现使用CCB 降压治疗的血液透析患者透析过程中(短时)BPV较低。一项多中心研究结果则提示使用CCB 是血液透析患者透析间期(长时)BPV 的保护因素[27]。使用含β受体阻滞剂、肾素-血管紧张素-醛固酮(RASS)系统抑制剂的降压方案不利于改善血液透析患者透析间期BPV[15]。另外α受体阻滞剂的应用亦是收缩压BPV 升高的独立危险因素[17]。CCB 可降低BPV 的原因可能为：(1)CCB 可舒张外周动脉，增加动脉顺应性，而β受体阻滞剂、RASS系统抑制剂则相反[28]；(2)CCB 主要经肝脏代谢，且不易被血液透析所清除，可达到长效降压效果，减少血压波动。为有效改善CKD 患者BPV，应首选CCB 降压治疗[29]。肾性高血压的发病机制较多，往往需要联合用药。若患者合并快速型心律失常、交感神经活性增高、冠心病、心功能不全时加用β受体阻滞剂，对于高RAAS/交感神经反应性的患者，可加用RAAS系统抑制剂[29]。最常用的2种降压药物治疗方案为CCB+RAAS系统抑制剂，最常用的3种降压药物治疗方案为CCB+RAAS系统抑制剂+β受体阻滞剂。对于难治性高血压，可采用3 种以上药物降压治疗或增加利尿剂[30]，这与2016年中国肾性高血压管理指南相一致[29]。另外HERMIDA等[31]发现睡前服用至少一种降压药可改善CKD合并高血压患者的夜间血压并降低心血管死亡、心肌梗死、脑卒中的风险[31]。国内一项针对血液透析患者的回顾性研究提示睡前服用降压药是BPV 的保护因素[32]。睡前服用降压药能否改善终末期肾脏病患者BPV需进一步的随机对照研究。

3.5 继发性甲状旁腺功能亢进 继发性甲状旁腺功能亢进、钙磷代谢紊乱是CKD患者的常见并发症之一，在血液透析患者中更为明显。高磷、高钙磷沉积、继发性甲状旁腺功能亢进可增加动脉硬化、血管钙化及心脑血管事件的发生风险。研究表明血清钙、甲状旁腺激素与原发性甲状旁腺功能亢进患者的24 h收缩压BPV呈正相关[33]，另有研究表明继发性甲状旁腺功能亢进及钙磷代谢紊乱可使血液透析患者BPV升高，而甲状旁腺切除手术可以明显降低继发性甲状旁腺功能亢进的透析患者的收缩压BPV 和舒张压BPV[34]。其机制可能为继发性甲状旁腺功能亢进、钙磷代谢紊乱可兴奋交感神经系统的兴奋、异常激活RAAS 系统、损伤血管内皮功能、增加血管僵硬度，从而影响患者BPV。CKD 患者应定期复查甲状旁腺激素、电解质等指标，一旦出现钙磷代谢紊乱，及时采取综合治疗措施治疗，必要时行手术治疗。

3.6 透析相关因素

3.6.1 血液透析模式 现今血液透析治疗的模式已经从普通透析模式向杂合式透析模式转变，研究表明杂合式透析模式可改善患者透析间期(长时)及透析中(短时)BPV[35-36]。原因可能为CKD患者BPV与微炎症相关，杂合式透析模式可以更大程度上清除中大分子毒素，改善患者微炎症状态，从而降低BPV。杂合式透析是一种值得推广的透析模式，应在规律血液透析的基础性上交替进行血液透析滤过及血液灌流。

3.6.2 血管通路 多项研究表明MHD患者BPV受血管通路影响[13，37]，使用动静脉内瘘行血液透析的患者透析过程中(短时)BPV较低，使用中心静脉导管的患者BPV 较高。这可能是由于中心静脉导管对血流动力学的影响大于动静脉内瘘，因此使用动静脉内瘘的患者BPV 较低。另外中心导管可能会出现导管相关性感染、导管血栓形成、心血管并发症等问题。因此CKD患者应规律随诊，医生应根据肾功能的改变选择造瘘时机并提倡使用动静脉内瘘行血液透析，避免使用中心静脉导管，同时应保护好内瘘，避免失功。

3.6.3 透析间期体质量增长 多项研究表明高透析间期体质量增长是维持性血液透析患者BPV 的独立危险因素[23-24，27]。透析间期体质量过度增长会导致患者容量超负荷，不利于血压的控制，使BPV增大，因此容量控制是透析患者降低BPV 的重要环节。容量控制的措施包括控制透析间期体质量增长率＜5%干体指廊、低钠饮食、限制水摄入、透析时采用序贯透析模式增加体内钠的清除，使用个体化的透析液钠浓度，通过以上措施仍不能有效控制透析间期体质量增长，应增加透析时间[29]。

3.6.4 超滤量 目前超滤量与BPV 的关系尚无定论，国内外研究提示超滤量是MHD 患者透析间期(长时)BPV 的保护因素[6，15，27]，然而FLYTHE 等[11]发现超滤量是透析过程中(短时)BPV 的危险因素。其原因可能为增加超滤量有助于患者充分透析从而达到干体质量，减轻其容量负荷，使透析间期血压相对平稳，从而降低透析间期(长时)BPV。但透析过程中的过度超滤、血管内水分的快速清除、血浆渗透浓度的急剧变化、酸碱和电解质的快速纠正可使透析过程中(短时) BPV 升高[27]。因此，超滤量的选定应个体化，根据患者的实际病情决定，恰到好处的超滤量既能减少患者透析过程中BPV，又能减少患者透析间期BPV。

4 展望

CKD患者是心脑血管疾病的高发人群，BPV对心脑血管事件的发生以及死亡风险的预测优于血压，可作为精准血压管理的指标之一。BPV受多种内外因素的共同影响，应关注血压、糖尿病、肥胖、降压药物、透析相关因素等对BPV的影响并加以综合干预，以改善CKD患者BPV，降低心血管事件和死亡风险。但迄今为止，国际上尚没公认的量化BPV的指标，下一步的研究方向应该是为CKD患者确立一个合理、可靠的评价指标。