精神分裂症血清CCL2水平与认知功能的关系

贾 敏,马青艳,高成阁,马现仓,朱 峰,王 崴*

(1西安交通大学第一附属医院精神心理卫生科,西安 710000;2西安交通大学第一附属医院转化医学中心;*通讯作者,E-mail:xianwv@sina.com)

精神分裂症是一种复杂的全球性疾病,全世界至少有2 800万人受其影响[1],认知缺陷目前被认为在精神分裂症患者中普遍存在,甚至在精神症状出现之前就已经很明显了[2]。另外免疫炎症在精神分裂症发病中的作用已被多数研究证实[3],但大部分的这类研究关注于细胞因子水平的变化,如多种细胞因子水平的升高[4-6],对于趋化因子的作用知之甚少,趋化因子2(C-C chemokine ligand 2,CCL2)作为趋化因子家族中的一员,可趋化单核细胞,调节神经内分泌平衡、血脑屏障通透性、神经发生、轴突萌发和延长,还可以发挥神经递质样的调节作用,已有研究显示其可能对精神分裂症的发病产生影响[7,8]。因此,本研究为进一步探讨CCL2在精神分裂症发病中的潜在作用,测定精神分裂症患者血清中CCL2水平,并分析其与认知功能之间的关系。

1 对象和方法

1.1 对象

病例组为2019年3-12月于我院精神心理卫生科住院的急性期精神分裂症患者。入组标准:①符合《美国精神障碍诊断与统计手册》第4版(DSM-Ⅳ)中精神分裂症的诊断,且阳性和阴性症状量表(positive and negative syndrome scale, PANSS)总分≥60分;②年龄18-50岁;③初中及以上文化程度,能配合完成测试;④总病程小于3年,近3月未服用精神药物,无感染或抗生素使用史。排除标准:①现患躯体性疾病、自身免疫性疾病、活动性感染等;②符合DSM-Ⅳ中其他精神障碍的诊断;③有精神活性物质滥用或颅脑外伤史。对照组招募与病例组来自同一地区的健康志愿者,纳入标准:①年龄18-50岁;②初中及以上文化程度,能配合完成测试;③近3月未服用精神药物,无感染或抗生素使用史。排除标准同病例组。本研究经过医院伦理委员会批准,所有受试者及监护人均已告知本研究目的及内容并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 量表评估 由1名受过专业培训的心理测评技师使用MATRICS共识认知成套测验(MATRICS consensus cognitive battery,MCCB)对受试者的认知功能进行评估,由1名受过专业训练的精神科主治医师使用PANSS量表进行临床症状评估。MCCB量表共包含9项测试,包括评估处理速度的连线测验(trail making test,TMT)、符号编码(symbol coding,SC)及语义流畅测验(category fluency,CF),评估注意性/警觉性的持续操作测验(continuous performance test,CPT),评估工作记忆的空间广度测验(spatial span,SS),评估言语学习和记忆的霍普金斯词语学习测验(hopkins verbal learning test,HVLT-R),评估视觉学习和记忆的视觉空间记忆测试(brief visuospatial memory test,BVMT-R),评估推理与问题解决能力的迷宫测验(mazes),评估社会认知的情绪管理测验(mayer salovey caruso emotional intelligence test,MSCEIT)。由于条件限制,未对受试者进行持续操作测验评估。

1.2.2 检测指标 采集所有符合入组标准的受试者空腹静脉血约5 ml,于普通干燥管中,静置离心后取血清约2-3 ml分装,置于-80 ℃冰箱储存待检。采用Luminex液相芯片法对血清中CCL2水平进行检测。

1.3 统计分析

使用SPSS 22.0进行统计学分析。对MCCB测试的粗分进行标准分-T分转换。计数资料分析应用卡方检验,符合正态性及方差齐性的变量应用两独立样本t检验,不符合的变量应用非参数检验。应用Spearman分析进行相关性检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

病例组共纳入样本50例,男27例,女23例;对照组共纳入样本52例,男30例,女22例。两组的性别、吸烟状况、年龄、受教育程度及体质量数(body mass index,BMI)等一般情况差异无统计学意义(P>0.05,见表1)。

表1 病例组与对照组一般资料情况分析

2.2 血清CCL2水平

病例组血清中CCL2水平明显高于对照组,差异有统计学意义[(340.04±141.29)pg/mlvs(220.11±75.42)pg/ml,P<0.01]。

2.3 认知功能

病例组MCCB测验中TMT、SC、HVLT-R、SS、Mazes、BVMT-R、CF及MSCEIT的评分均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05,见表2)。

表2 病例组与对照组MCCB标准分比较

2.4 血清CCL2与认知功能的相关性

病例组血清CCL2水平与SC评分(r=0.39,P<0.05,见图1)及SS评分(r=0.33,P<0.05,见图2)呈正相关。

图1 病例组血清CCL2与SC的相关性

图2 病例组血清CCL2与SS的相关性

3 讨论

免疫炎症反应在精神分裂症病理生理中的作用已经被越来越多的研究证实,精神分裂症患者外周血和脑脊液中发现致炎细胞因子及其受体水平异常,提示存在免疫激活[9-11]。CCL2是一种调节单核细胞迁移的趋化因子,具有经典的趋化功能,可以介导免疫反应[12],还可能参与许多精神疾病的神经生物学过程[7]。本研究检测了精神分裂症患者血清中CCL2水平,发现精神分裂症患者血清中CCL2水平均较健康对照组显著升高。目前关于精神分裂症患者血清趋化因子的研究还相对较少,一项持续5年的研究结果发现慢性精神分裂症患者血清中CCL2水平较健康人明显升高,但并未发现CCL2水平变化与症状之间存在相关性[13,14]。在一项关于退伍军人的研究中发现,精神分裂症患者血清中多种细胞因子水平均有不同程度升高,包括CCL2水平,并且与患者的症状严重程度相关[15]。Reale等[16]用脂多糖刺激精神分裂症患者和健康对照外周血中的单核细胞,发现精神分裂症患者CCL2分泌明显增加,表明精神分裂症患者存在单核细胞的激活。另外,关于抑郁症和双相情感障碍的研究中也发现CCL2有不同程度水平的升高[17,18],且发现在双相情感障碍患者的后代中,单核细胞分离的CCL2 mRNA的表达增加[19]。以上证据表明CCL2可能参与了多种精神障碍的病理生理过程,其中的关联作用值得进一步研究。我们的研究发现精神分裂症患者血清中CCL2水平较健康对照显著升高,也进一步证实了精神分裂症的免疫假说。

目前无论是动物实验还是人群研究均已有大量的证据表明精神分裂症存在明显的认知功能损害[20,21],本研究也对精神分裂症患者的认知功能进行了评估,由于持续操作测验需要在电脑上进行评估,且耗时较长,急性期精神分裂症患者不能配合此项测试,因此本研究未对受试者进行持续操作测验评估,但发现精神分裂症患者MCCB其他项目评分均较对照组显著降低,进一步验证了精神分裂症患者存在明显的认知缺陷。同时我们还发现血清CCL2水平与患者认知功能中SC和SS的评分呈正相关。早期的一些证据表明,轻度认知功能损害(mild cognitive impairment,MCI)患者CCL2趋化因子系统被破坏,与对照相比,MCI患者血清和脑脊液中CCL2均升高,并且这些患者的外周血单核细胞中CCL2 mRNA表达增加[22-24]。在早期的阿尔兹海默患者中,CCL2水平与疾病严重程度呈正相关,而重度阿尔兹海默病人的简易智力状态检查量表(mini-mental state examination,MMSE)评分却与CCL2水平呈负相关[22],提示神经系统退行性病变的进展与免疫反应的发生有关。还有研究发现艾滋病脑病患者认知功能的下降与CCL2的基因表型有关,CCL2可以明显提高艾滋病患者转化为痴呆的速度[25]。在动物实验中发现,抑制CCL2的表达可以改善小鼠的认知功能,这种改善作用可能是通过减少小胶质细胞的激活,减轻淀粉样蛋白的沉积而引起的[26]。最新的研究认为精神分裂症也是一种神经系统退行性疾病,因此我们推测精神分裂症可能存在与阿尔兹海默症、MCI等神经退行性疾病相似的中枢免疫炎症反应,且这种神经元的损伤在疾病的不同时期及不同严重程度的患者中存在差异。长期以来精神分裂症也被称之为早老性痴呆,其长期慢性化的病程会导致脑萎缩的发生,和阿尔兹海默症有着类似的神经影像学改变,本研究发现的CCL2水平变化与精神分裂症患者认知功能的相关性与重度阿尔兹海默症有着相同的表现,也进一步推测精神分裂症患者可能存在类似于阿尔兹海默症的持续性渐进性认知功能损害。

综上所述,精神分裂症患者血清中CCL2水平明显高于健康对照组,提示精神分裂症患者存在明显的免疫功能异常,精神分裂症患者的认知功能缺陷可能与这种免疫功能的异常相关。