肝门部胆管癌手术治疗：附44例报告

李留峥，王峻峰，徐雷升，敖强，高学昌，龚国茶，谌蔚雯，王雪，俸家伟

（1.云南省临沧市人民医院 肝胆外科，云南 临沧 677000；2.云南省第一人民医院 肝胆外科，云南 昆明 650031）

肝门部胆管癌（hilar cholangiocarcinoma，HCCA），又称Klatskin肿瘤，是最常见的胆道恶性肿瘤[1]。其特点是容易发生血管、神经及周围组织侵犯，早期诊断困难，手术难度大，获得根治性切除（R0切除）率低，术后并发症发生率与病死率高，预后较差[2-3]。笔者单位2015年1月—2020年1月共对44例HCCA患者施行联合半肝切除、围肝门切除及T管引流手术，现将治疗体会总结如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

本组44例，病程7 d 至2 个月。41 例表现为上腹部不适，进行性加重的皮肤、巩膜黄染，乏力、纳差和体质量下降，皮肤瘙痒等。纳入标准参考纪念斯隆-凯特林癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center，MSKCC）标准：⑴未发生腹膜、肺、淋巴结等远处转移；⑵排除双侧二级胆管受侵犯；⑶肿瘤未包绕双侧肝动脉、门静脉分支及门静脉主干；⑷单侧肝叶萎缩，对侧门静脉分支未包埋或闭锁；⑸单侧肝叶萎缩，无肿瘤扩散至对侧二级胆管；⑹无肿瘤侵犯至单侧二级胆管伴有对侧门静脉分支包埋或闭锁。排除标准：⑴合并脑心肺基础疾病或有重度肝硬化，肝功能和储备不能满足手术要求；⑵全身营养状况较差不能耐受手术者。所有患者的手术和治疗均签署知情同意书，符合医院医学伦理学规定。根据患者手术切除方式，行半肝/扩大半肝+全尾叶切除的（联合半肝切除组），肝门部/围肝门区+全尾叶切除（围肝门切除组），因肿瘤转移无法切除行T管外引流者未列入组。联合半肝切除组与围肝门切除组患者平均年龄、性别、并存疾病、术前平均胆红素等差异均无统计学意义（均P＞0.05）（表1）。

表1 联合半肝切除组与围肝门切除组一般资料比较Table 1 Comparison of the general data between combined hemihepatectomy group and perihilar hepatectomy group

1.2 诊断方法

术前均B超、CT、MRI等影像检查，均显示肝内胆管扩张，肝门部实性占位。血清学检查术前血清总胆红素均升高，术前肿瘤标记物测定，一项或多项升高，以CA19-9升高为主。其中13例行肝脏三维可视化图像重建，精确评估剩余肝功能储备。

1.3 临床分型

根据术前影像学资料、手术探查及术后病理标本检查，44例患者按照Bismuth-Corlette分型法，其中I型5例，II型7例，IIIa型8例，IIIb型13例，IV型11例。病理诊断：腺癌42例，黏液腺癌2例。

1.4 手术方法

采用气管插管麻醉，取右上腹反“L”切口逐层入腹，充分显露第一肝门，大体探查肝门部肿瘤大小、范围、血管浸润程度及肝内转移和侵犯第二肝门情况，排除肿瘤区域淋巴结以外的远处转移，确定肿瘤可获得根治性切除，术中对肿瘤行Bismuth-Corlette分型。根据肿瘤侵犯胆管、血管范围及术前肝脏储备功能测定，确保R0切除的前提下，选择半肝切除或围肝门切除。I型及肿瘤未侵犯尾状叶胆管开口的II型患者行围肝门部胆管肿瘤切除（图1A）；位于肝管分叉部的II型选择联合围肝门切除或左、右半肝切+全尾叶切除（图1B）；III型行半肝+全尾状叶切除（图1C-D）；IV型患者常规行肝中叶切除或扩大半肝切除+全尾状叶切除（图1E）。均作区域淋巴廓清，淋巴结清扫范围包括：肝十二指肠韧带内淋巴结（12组）、胰头后方淋巴结（13 组）和肝总动脉旁淋巴结（8组）。常规行快速冷冻病理检查确保胆管切缘阴性，若胆管切缘阳性，保证患者手术安全的前提下追加切除。健侧门静脉或肝动脉侵犯时，选择联合血管切除重建。患者肿瘤转移无法R0或R1切除时，则取材活检后行T管外引流术。切肝过程中根据具体情况和术者经验采用选择性或非选择性入肝血流阻断，术毕彻底止血，腹腔放置双套管冲洗，妥善留置空肠营养管等。

1.5 围手术期治疗

对于存在营养不良、合并胆管炎、肝功能及凝血功能不全，预计需行半肝以上大范围肝切除的患者，强调术前必要的PTCD 胆道引流，促进HCCA患者肝功能的恢复和代偿，待总胆红素降至＜200 μmol/L再手术治疗。计划大范围肝切除，剩余肝脏体积或功能性肝脏体积不足者，术前门静脉栓塞（PVE）诱导计划切除侧的肝脏萎缩和对侧肝脏代偿性增生，从而降低肝切除术后肝功能衰竭的风险。同时适量多次输注新鲜血浆、人血白蛋白，鼓励患者口服外引流胆汁，恢复肝肠循环，服用含乳酸菌素、双歧杆菌药物，改善患者的消化功能和提高免疫力。重视规范围手术期放、化疗及营养支持等治疗。本组术前实施PTCD胆道引流23例，门静脉栓塞（PVE）4例（图2）。28例患者术后1个月行辅助化疗，采用替吉奥+铂类化疗方案，未行靶向及免疫治疗。

图1 不同Bismuth-Corlette 分型HCCA 患者影像学资料与手术图片 A：I 型（围肝门切除+区域淋巴结廓清）；B：II 型（围肝门联合全尾状叶切除+区域淋巴结廓清）；C：IIIa 型（右半肝联合全尾状叶切除+门静脉左支切除重建）；D：IIIb 型（左三叶联合全尾状叶切除+区域淋巴结廓清）；E：IV 型（术前三维重建，围肝门联合全尾状叶切除+区域淋巴结廓清）Figure 1 Imaging data and intraoperative views of HCCA patients with different Bismuth-Corlette classifications A:Type I (perihilar hepatectomy plus regional lymph node resection);B:Type II (perihilar hepatectomy combined with caudate lobectomy plus regional lymph node resection);C:Type IIIa (right hemihepatectomy combined with caudate lobectomy plus resection of the left branch of the portal vein and reconstruction);D:Type IIIb (resection of the left three lobes combined with caudate lobectomy plus regional lymph node resection);E:Type IV (preoperative three-dimensional reconstruction,perihilar hepatectomy combined with caudate lobectomy plus regional lymph node resection)

图2 术前PTCD 及PVEFigure 2 Preoperative PTCD and PVE

1.6 统计学处理

采用SPSS 20.0软件对数据进行统计分析，两组手术相关指标比较采用t检验，术后并发症相关指标比较采用Fisher确切概率法，术后随访采用χ2检验，生存分析采用Kaplan-Meier法和Logrank检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 手术情况及并发症

2 例因广泛侵犯未根治性切除肿瘤，仅取材活检及T管引流。全组均完成手术，无手术死亡。44例患者术中均行快速冷冻病理学检查，联合半肝切除组与围肝门切除组中，37 例示切缘阴性（2 例首次阳性，追加切除再次检查为阴性），5例阳性。44例患者的手术方式与切除情况见表2。联合半肝切除组与围肝门切除组术中出血量、手术时间、肿瘤标本切缘阳性率有统计学差异（均P＜0.05），联合半肝切除组优于围肝门切除组（表3）。

表2 44 例患者手术方式与根治性切除情况Table 2 Surgical methods and resection results of the 44 patients

表3 联合半肝切除组与围肝门切除组手术相关指标比较Table 3 Comparison of the surgical variables between combined hemihepatectomy group and perihilar hepatectomy group

2.2 随访

42 例患者术后通过电话询问和门诊复查获得随访，随访时间为2 ～63 个月，中位随访时间37个月，随访截止日期为2020年10月30日。28例接受术后化疗，其余病例拒绝进一步放化疗。随访项目包括生存情况、复查情况等，复查内容包括肝肾功能、肿瘤标记物、腹部超声、MRI等。术后31例患者复查发现肿瘤标记物CA19-9不同程度升高，至随访截止日期，联合半肝切除和围肝门切除组患者因肿瘤局部复发或肝内外多发转移分别死亡11例与4例，肿瘤局部复发带瘤生存8例与6例，无瘤生存9例与3例，联合半肝切除组最长无瘤生存时间48个月，R0切除患者中位生存时间分别为31.3个月与29.5个月，R1、R2切除患者为6.7个月。其中3例行肝内转移灶射频消融治疗，3例行TACE治疗，4例再次接受吉西他滨化疗。两组术后1、3年累积生存率分别为58.6%、24.1%与38.5%、23.1%，两组1年生存率有统计学差异（χ2=6.43，P=0.03），联合半肝切除组优于围肝门切除组。Kaplan-Meier分析结果显示，两组患者年龄、性别、Bismuth-Corlette分型与患者预后无关，无复发生存期累积生存率比较差异有统计学意义（χ2=23.14，P＜0.05），联合半肝切除组优于围肝门切除组（图3）。

图3 Kaplan-Meier 生存曲线 A：围肝门切除和联合半肝切除患者无复发生存期；B：围肝门切除和联合半肝切除患者总生存期Figure 3 Kaplan-Meier survival curves A:The recurrence-free survival time of combined hemihepatectomy group and perihilar hepatectomy group;B:The 1-year accumulate survival time of combined hemihepatectomy group and perihilar hepatectomy group

3 讨论

目前普遍认为，HCCA患者获得治愈可能的唯一方法仍然是根治性R0切除手术。其切除可能性的评估首先要明确肿瘤的进展程度，其次要确保HCCA根治性手术后剩余肝脏有安全的血供及回流、通畅的胆管引流且残肝功能代偿良好为前提。器官功能的耐受性与切除技术的可及性决定了HCCA能否根治性切除，涉及手术安全性与手术根治性问题，可切除性评估与肝切除术后发生肝功能不全评估成为治疗决策的重点[4-7]。故术前准确评估需要可靠的影像学诊断、准确的残肝功能体积计算。多排螺旋CT动态扫描可全面了解肿瘤位置、大小及肝门周围组织的关系，对准确评估血管侵犯程度有明显优势[8]。但传统的二维CT成像难以明确肿瘤与周围血管和胆道系统的侵犯程度，而三维可视化技术能准确的呈现肝门部占位的复杂毗邻解剖关系，尤其与胆管关系、肝脏体积大小的计算准确度及价值较高[9-11]。三维可视化重建可立体化、多角度判断胆管及血管的走行、变异和侵犯程度，术前制定手术规划，达到病灶的完整切除和避免重要血管、胆管的损伤。尤其术前3D打印模型可清晰定位胆管P点和U点的极限切除部位，进行术前规划及体积计算，避免损伤门静脉分支[12]。三维可视技术对于HCCA患者进行术前可切除性评估，制定合理的个体化手术治疗方案，提高手术安全性及根治性R0手术的价值越来越得到临床的重视[13-14]。也有学者[15]认为，三维可视化技术对HCCA的可切除性评估有一定的价值，但仅增加评估的直观性，而对肿瘤分型、分期的准确诊断作用有限。笔者体会，应用三维可视化技术，肝门部肿块与门静脉、肝动脉的立体几何关系以及HCCA的分型诊断更为客观准确，掌握胆管的汇合和肝动脉的走行变异，术前可以得到精确的肝脏测量体积，精准评估肿瘤的浸润范围和可切除性，制定合适的手术方式和规划，有效避免盲目的剖腹探查，结合术中具体探查情况，参照术前手术规划及肝切除范围，能够使手术更为从容，大大提高了HCCA的R0手术成功率。同时术前医患双方对病情的了解和沟通更为直观，降低了医患纠纷发生的风险。本研究13例术前应用三维可视化技术，精确评估预留残肝体积及肝功能储备，制定手术规划，13例均完成了R0切除。

普遍认为，当胆红素水平高于50 μmol/L时实施肝门胆管癌根治术后患者残余肝脏功能将受到高胆红素影响，术后肝功能衰竭发生率及肝功能衰竭致死率将会显著升高，对于高胆红素下的Bismuth-Corlette III、IV型肝门胆管癌行 肝门胆管癌根治性切除术将面临极大的风险[16]。多数认为HCCA 患者术前胆管炎的持续存在将增加患者术后肝功能衰竭及感染的风险及术后病死率，术前应有效控制胆道感染。而及时术前减黄治疗，能够缓解胆道内高压，可使术前胆管炎得到有效的控制，可改善肝功能，提高患者的麻醉及手术耐受性，降低术后并发症。提高患者的生存率[17]。术前减黄治疗所采取的经内镜途径（ENBD）管及PTCD管可取胆汁样本做细胞学培养、药敏，而且可经PTCD管行胆管造影，提供更准确直观的影像资料，对术前评估具有重要价值。也有人认为，术前减黄对围手术期并发症改善不明显，常规行术前减黄治疗并不会改善患者的术后结局，还可能出现胆汁漏、出血、感染、肿瘤播散种植等情况的发生，术前减黄治疗的优劣势表现主要与标准残肝体积相关，在标准余肝率＞40%时，术前减黄并未能体现其积极作用，反而增加感染并发症发生率；在标准余肝率＜40%时，术前减黄组较未减黄组术后肝衰竭发生率及病死率才有明显下降[18]。故临床上对于HCCA患者术前是否需要常规行减黄治疗，行减黄治疗的时机及方法尚未有的统一意见[19-20]。目前，术前行胆道引流的方式主要有ENBD和PTCD两种。与PTCD相比，ENBD的主要优点是降低了肿瘤种植转移的风险，PTCD管能更好直观地描述肝内胆道肿瘤的范围，但有穿刺隧道癌细胞种植率及更高的发生腹膜种植转移风险[21]。结合文献[14,19]，笔者体会，HCCA患者术前胆汁引流的适应证为：⑴黄疸时间＞4周，TBIL＞200 μmol /L；⑵合并较严重的胆道感染；⑶重度营养不良，低蛋白血症者；⑷计划大范围肝切除，剩余肝脏体积/标准肝体积＜40%者；⑸拟行PVE。本组术前对23例重度黄疸、凝血功能异常及营养不良者行PTCD，1例出现穿刺点大出血，经静脉输注止血药物、输血等纠正。PTCD术后，患者肝功能、凝血功能及全身营养状况明显改善。

大范围肝切除术后肝衰竭是HCCA患者最严重的手术并发症，PVE能诱导拟切除的肝脏萎缩和对侧残余肝脏体积代偿性增生，增加肝功能体积储备，避免术后预留肝脏门静脉高压，减少术后肝功能不全及病死率，但不能增加R0切除率或增加生存率，多学者已经确认其对HCCA大范围肝切除的作用，证实术前PVE通过增加残余肝体积（FLR），减少术后并发症率[22]。有研究表明PVE后预留肝脏体积可增加10%左右，而利用动态SPECT99mTcGSA显像技术可以发现预留肝脏的功能可增加21.4%。本组联合半肝切除组4例B-CIII型患者，术前三维可视化重建，规划联合半肝、尾状叶切除，测量FLR＜40%，难以满足大范围肝切除的要求，故术前行PVE，其中1例同期行PTCD，2周后FLP均发生不同程度的增生，标准余肝率＞40%，均达到半肝切除的储备，患者获得R0切除。但行PVE并非对所有患者均有效，而且等待时间往往需要2周以上，增加的肝脏体积也较少，亦增加了肿瘤转移侵犯而失去R0切除的最佳手术时机。况且，需要治疗中心具备门静脉介入穿刺的丰富经验，操作不当，仍可发生大出血甚至死亡的严重后果。此外，联合肝脏离断和门静脉结扎的两步肝切除术（ALPPS）也用于因FLR不足的HCCA患者，虽然FLR增生较快，但并发症率远高于PVE，且需要再次手术，治疗费用巨大。

肿瘤的R0切除是影响HCCA预后的重要因素之一，手术方式的选择需根据不同肿瘤分型决定。HCCA因为胆管壁较薄，肿瘤呈轴向和辐向生长的特点，容易发生肝门周围血管、肝内侵犯及区域淋巴结转移，在便于胆肠吻合技术操作，减少潜在并发症的前提下，尽可能多地获得胆管近端切缘长度才能够保证高的R0切除率。联合全尾状叶的半肝和三区肝切除已经成为HCCA根治性切除的标准手术方式[14,23]。围肝门局部胆管切除+区域淋巴结清扫，仅适用于I型等极少数有选择性的患者，对于II、III、IV型HCCA，施行半肝或扩大半肝联合全尾状叶切除更容易实现肿瘤R0切除[24]。但部分患者行大范围肝切除后，顾虑残肝体积和功能严重不足，发生肝衰竭的几率较大时，兼顾手术根治性和正常肝功能维持的围肝门切除方式应运而生，已有较多的临床应用并取得了良好效果[25-26]。围肝门切除有利于减少术后肝衰竭风险，对不伴有血管侵犯，但需大范围肝切除可能导致残肝体积不足的部分III、IV型HCCA患者仍然是较好的选择。不过由于围肝门切除可能导致更高的肿瘤切缘阳性率，欧美指南及共识并未对围肝门切除治疗HCCA进行论述[27-28]。理论上讲，肝门部胆管后方紧贴肝右动脉及门静脉分叉部，受肿瘤侵犯较早，惟有联合门静脉分叉部切除、全尾状叶的扩大右半肝切除术才有可能完成HCCA的根治，此术式既达到了恶性肿瘤的“No-Touch”和“En-bloc”手术原则，又有较大的操作空间完成R0切除和胆肠吻合，但肝切除范围大，术后病死率高[14]。对于HCCA手术方式的选择，笔者体会：⑴II、III、IV型患者行半肝或扩大半肝联合尾状叶切除、区域淋巴结清扫、胆肠吻合，多数患者可获得根治性治疗。由于残留肝叶较少，仅需完成单独胆肠吻合，操作相对简单，术后胆汁漏亦较少出现，但其带来的最大风险是残余肝体积过小而引发术后肝衰竭。本组29例实施该术式，1例右三区+尾叶切除术后33 d肝衰竭死亡，其余病例恢复良好。⑵围肝门局部切除能够保留更多的正常肝组织，手术安全性较高，适用于I型未侵犯血管的患者。对于II、III、IV型HCCA患者施行围肝门切除，需要联合全尾状叶切除，并对更多的肝断面胆管残端进行修复整形，明显增加了手术难度，术者必须具备娴熟的切肝技术、胆肠吻合技巧和经验。本组13例行围肝门切除，未发生术后肝衰竭，但手术时间及术中失血较半肝切除明显增加。⑶高龄、重度黄疸、肝功能受损较重、营养不良等不能耐受大范围肝切除的特殊情况患者，限制性酌情使用围肝门切除术，术后肝衰竭的几率降低，患者更多的获益与手术安全的平衡更趋合理。本组3例65岁以上老年III、IV型患者施行中肝叶联合全尾状叶切除，术后虽不同程度胆汁漏，经充分引流后均痊愈，其中1例生存4年。⑷侵犯血管的切除与重建，提高了R0切除率，围手术期并发症发生率和病死率并不增加。联合血管切除重建使部分原本无法获得手术机会的患者从中获益，术中应确定门静脉切除重建是在R0切除的前提下进行，相对姑息性切除，对延长生存有一定作用，但是否提高长期生存仍有较大争议[29-30]。本组1例半肝切除患者术中联合受侵犯门静脉切除及重建，术后随访10个月至今无瘤生存。但其余5例联合血管切除均在术后6个月内因肿瘤复发或转移死亡。笔者体会，肝动脉受累的切除重建，技术难度太大，血管的通畅率不高，其有效性和安全性均不理想，应慎重选择。⑸无论采取何种术式，均应强调R0切除，才是长期生存率的根本，同时须行规范的N1、N2站区域淋巴结清扫。第8版AJCC肝门部胆管癌诊治指南建议淋巴结清扫数目不少于为5枚[23]。常规冷冻病理检查确保胆管切缘阴性，同时大范围肝切除及肝外胆管切除可提高R0切除率[31]。胆管切缘阳性，在术者经验和技术条件允许时，应追加切除以获取根治性切除。本组2例追加切除均获得阴性胆管切缘，术后随访1例生存11个月，1例生存19个月。5 例R1切除患者，3 例为围肝门切除患者，术后1 例生存22 个月，其余均在8 个月内肿瘤复发死亡。本资料R1切除术主要因肿瘤侵犯胆管P点、U点，以及残留肝段的血管侵犯。陈孝平等[32]研究90例HCCA手术标本后发现肿瘤浸润胆管黏膜纵向长度及肝实质浸润深度常不到1 cm，只要手术切缘＞1 cm的患者即达到R0切除。无论何种术式，均应同时重视全尾状叶的切除、区域淋巴结清扫、神经组织廓清，以及需要多次术中快速冰冻切片排除切缘假阴性，确认达到肿瘤三维空间阴性切缘，真正实现R0切除。本资料2例剖腹探查肿瘤未切除者，术后生存均未超过3个月。笔者体会，对HCCA的手术采取个体化治疗方案非常重要，肿瘤的分期和术者的技术以及经验积累是决定预后的关键。对于已达切除极限的患者，R1切除结合围手术期放、化疗以及免疫、靶向治疗等综合治疗方案，极少数患者甚至可获得较好的疗效。本研究表明，联合半肝切除组与围肝门切除组1年生存率及无复发生存期累积生存率比较差异有显著性差异，但3年生存率无差异。尾状叶因为紧贴肝门容易受肿瘤沿胆管浸润或直接侵犯，因此，无论大范围半肝切除术或是围肝门切除，多数情况均需要联合全尾叶切除，才能真正实现HCCA的R0切除。但不同的医院和治疗中心，均应根据自身的技术基础、条件、经验以及患者的具体情况规划最佳获益的手术方案，保证手术安全，追求R0切除的基础上最大程度减少手术创伤及对肝功能的影响、降低术后病死率及并发症发生率，提高长期生存率。

本研究仍然存在部分局限性：⑴本研究量本较少，为回顾性分析，所得出的结论有一定片面性，需要样本量大、随访时间长的前瞻性研究来进一步验证研究结果；⑵有研究[33-35]结果表明，腹腔镜胆管癌根治术近期疗效更为明显；对不可切除而又没有肿瘤远处转移和淋巴结转移的HCCA患者，肝移植治疗有较大价值。但在本研究中，尚未使用此类技术；⑶综合应用放化疗、靶向治疗、免疫治疗等现代肿瘤综合治疗手段，为HCCA的规范化诊疗提供临床依据。HCCA的治疗目前仍是肝胆外科极具挑战性的难题，手术是其最重要的治疗环节，随着诊断、精准外科诊疗、新辅助治疗等技术的发展，HCCA的肿瘤R0切除率明显提高、患者术后远期生存率不断改善，但迄今手术效果及患者预后仍良莠不齐，手术方式仍有较多争议，无明确的、统一的指南和共识，仍需进一步加强基础和临床研究。