mRECIST应答对经肝动脉化疗栓塞术治疗不可切除肝细胞癌患者预后的预测价值

韩丹丹， 王哲轩， 王恩鑫， 夏冬东， 王秋和， 白 苇， 陈 勇, 韩国宏

1 空军军医大学， 西安 710032； 2 空军军医大学第一附属医院 a.消化介入科， b.肝胆胰脾外科， 西安 710032

肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，也是最常见的癌症相关性死亡的原因之一。然而，大多数患者初次诊断肝癌时已是中晚期，失去了手术切除等治愈性治疗的机会。经肝动脉化疗栓塞术(TACE)是指南推荐的巴塞罗那(BCLC)分期中B期肝癌的标准治疗[1-2]，也是不可切除肝癌最常见的治疗方式[3]。然而其疗效存在较大差异，总体生存时间(overall survival，OS)从报道的13个月到43个月不等[4]。因此，及早且准确评价TACE疗效尤为重要。

实体瘤疗效评价标准(modified response evaluation criteria in solid tumors, mRECIST)[5]是指南推荐的用于肝癌局部治疗和系统治疗后的疗效评价标准。既往研究[6-11]表明， TACE术后的客观应答率(objective response rate, ORR)从32%到57%不等，且ORR与生存有显著的相关性。Vincenzi 等[12]发表的Meta分析中纳入7篇临床研究，结果均显示TACE术后有应答的患者生存情况优于无应答患者。然而，也有一些研究[13-15]指出mRECIST应答并不能预测生存。此外，既往研究中选用的影像学应答时间不一，有的应用首次TACE治疗后的影像学应答[10-11]，有的应用多次TACE治疗后的最佳应答[14，16]，使得研究结论的可推广性差。本研究旨在评估TACE治疗不可切除肝癌，首次mRECIST应答与预后的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究回顾性分析2010年1月—2014年12月在空军军医大学第一附属医院消化介入科接受TACE治疗的连续性HCC患者的临床资料。纳入标准：(1)根据美国肝病学会和欧洲肝病学会肝癌治疗指南诊断为HCC，且首次治疗采用TACE；(2)肝功能Child-Pugh A级；(3)美国东部肿瘤协作组体能状况(ECOG-PS)评分0～1分；(4)有完整的基线和影像学评估资料。排除标准：(1)癌栓侵犯门静脉主干；(2)有肝外转移；(3)肿瘤破裂出血；(4)弥漫性HCC；(5)伴有肝硬化失代偿事件(黄疸、腹水、消化道出血、肝性脑病)；(6)既往有过肝移植、肝切除或者消融等肝癌治疗；(7)伴有其他恶性肿瘤；(8)合并严重的心脑肺肾等疾病。

1.2 数据收集 收集患者的流行病学资料(年龄、性别、病因等)，实验室检测资料(血常规、肝肾功能、凝血功能等)，影像学检查资料(肿瘤大小、数目等)及肿瘤应答评估。OS定义为从患者接受首次TACE治疗开始到者患者死亡或最后1次临床随访(删失)。

1.3 影像学评估 首次治疗为TACE的患者，术后3个月内复查腹部增强CT或MRI，收集术后影像学资料，根据mRECIST标准，肿瘤完全缓解(complete response, CR)定义为目标病灶动脉期增强显影均消失。部分缓解(partial response, PR)定义为目标病灶(动脉增强显影)的直径总和缩小≥30%。疾病进展(progressive disease, PD)定义为目标病灶的直径总和增加≥20%或出现新的病灶。而缩小未达PR或增加未到PD的属于疾病稳定(stable disease, SD)[5]。肿瘤的影像学应答指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间，包括CR+PR的部分。无应答则是包括SD+PD的部分。影像学评价由2位有丰富影像学经验的临床医生独立进行，如遇到不一致，集体讨论决定。

1.4 TACE治疗方法 本研究所有患者均采用传统的碘油TACE治疗。使用2～20 ml碘化油与多柔比星(10～40 mg)、丝裂霉素(2～10 mg) 混合形成乳剂，经肝动脉导管超选择注入肿瘤的供血动脉，然后使用明胶海绵或 PVA颗粒进行动脉栓塞，直至主要供血动脉血流停滞。

1.5 随访及复查 TACE治疗术后2 d进行CT平扫，评估碘油的沉积情况；首次TACE治疗后患者在3个月内复查实验室检查以及腹部增强CT或MRI，根据影像学评价的结果、患者的肝功能以及总体情况决定患者是否应该再次接受TACE治疗。随访截至日期为2017年9月30日。

1.6 BCLC分期 该研究依据指南中BCLC分期分层[1]，另将BCLC A期中单个肿瘤且最大直径>5 cm的人群定义为BCLC AB期。根据既往研究[17]可知，单个大肝癌肿瘤负荷高，更易复发及发生血管侵犯，因此单个大肝癌的生存情况要差于BCLC A期中的其他人群，而更接近于BCLC B期的生存。其次，大肝癌最大直径界值5 cm的定义是沿用的肝移植米兰标准，由经验得来。所以本研究将这部分人群定义为BCLC AB期。

1.7 伦理学审查 在开始治疗之前，所有患者均已获得书面知情同意书，其中包括患者对治疗的同意书以及可能在未来的研究中使用其临床数据。该回顾性观察性研究方案符合《赫尔辛基宣言》的道德准则，并得到空军军医大学第一附属医院伦理委员会的批准，批号: KY20202117-C-1。

1.8 统计学方法 统计分析采用SPSS 25.0以及R软件3.6.1版本。本研究使用意向性分析原则进行统计分析。计量资料采用M(P25～P75)进行描述，计数资料采用频数(频率)进行描述。使用Kaplan-Meier绘制生存曲线以及log-rank检验进行生存分析。将Cox单因素回归分析中P<0.10的变量以及使ORR系数变化大于10%的变量纳入到多因素Cox回归模型。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 本研究最终纳入190例接受TACE治疗的不可切除HCC患者。其中男性155例(81.6%)，女性35例(18.4%)，中位年龄为52岁。HBV感染是主要的病因，占92.1%。最大肿瘤直径中位值为8.3 cm，单发肿瘤占64.2%。总人群的mRECIST应答率为46.8%(表1)。

表1 190例患者的基线特征(n=190)

2.2 mRECIST应答率 TACE术后距离首次mRECIST影像学评估的中位间隔时间是31 d，总体ORR是46.8%。根据不同BCLC分期分层，结果显示A期、AB期、B期和C期的ORR分别是90.9%、51.0%、45.5%和33.7%,随着BCLC分期的递增而呈现降低的趋势(表2)。

表2 不同BCLC分期的影像学应答情况

2.3 生存分析 截至随访结束，总共有158例患者死亡，32例患者存活。患者的中位生存时间为15.9(95%CI：9.7～22.1)个月，1年总生存率是55%，3年总生存率是30%(图1a)。根据mRECIST应答分组，应答组患者的中位生存时间为29.9(95%CI：25.0～34.8)个月，无应答组患者的中位生存时间为7.5(95%CI：5.7～9.3)个月，应答组患者的生存情况显著优于无应答组(P<0.001)(图1b)。

2.4 Cox回归分析 单因素分析发现，年龄、病因、ECOG评分、肿瘤大小、肿瘤数目、门静脉侵犯、AFP、AST、肌酐、ALBI分级、BCLC分期以及mRECIST应答均与生存情况有关(P值均<0.10)。Cox多因素模型校正之后，结果显示乙型肝炎(HR=4.03,P<0.001)、门静脉侵犯(HR=2.12,P=0.008)以及mRECIST应答(HR=2.02,P<0.001)是影响患者生存的独立危险因素(表3)。

注：a，总人群；b，mRECIST应答分层。

3 讨论

TACE术后的疗效评价对于判断病情、指导进一步治疗非常关键。影像学评价在TACE术后的评价过程中起到决定性作用。此外，影像学评估被广泛应用于临床研究中生存的替代终点。然而，对于影像学评估的最佳时间点一直存在争议。因此本研究旨在评估首次TACE术后影像学应答的预后价值。

本研究纳入了190例经TACE治疗的肝功能Child-Pugh A级的不可切除肝癌人群，结果显示应答组的中位生存时间显著优于无应答组，分别为29.9个月和7.5个月(P<0.001)。既往有多篇研究[6-11]指出，mRECIST应答是预后的独立危险因素。Prajapati等[9]纳入120例经DEB-TACE治疗的不可切除肝癌，影像学评估时间为首次TACE术后比例占61.7%，第2次和第3次TACE术后的比例分别为33.3%和5%。而本研究影像学评估的时间均为首次TACE术后，因此本研究的ORR值略低于Prajapati等研究的ORR值(46.8% vs 52.5%)。Kim等[10]的研究纳入368例经TACE治疗患者，包括了早中晚期肝癌。研究结果显示，应答组的中位生存时间优于无应答组，分别为32个月和4个月(P<0.01)，且和生存独立相关，与本研究结论一致。然而，也有一些研究[13-15]指出，mRECIST应答与生存无显著统计学相关性。Georgiades等[14]研究纳入116例不可切除的肝癌患者，总人群的ORR是50%。首次TACE术后应答组和无应答组的中位生存时间分别是17.2个月和14.7个月(P=0.44)。同样，Tacher等[13]研究纳入78例经DEB-TACE治疗的肝癌，其中BCLC C/D期有40例(51%)；应答组和无应答组的中位生存时间分别是25.9个月和15.5个月(P>0.05)；Cox回归显示mRECIST应答不是生存的独立影响因子(HR=0.59,P=0.05)。笔者认为可能有以下原因导致结果不一：首先，研究人群的病因不同，Tacher等研究以丙型肝炎和酒精肝为主，而本研究病因绝大多数是乙型肝炎。其次，肿瘤负荷不一，本研究的单个肝癌比例更多(64.2% vs 40%)，肿瘤直径更大(8.3 cm vs 6.3 cm)，故可能导致应答组与无应答组间的生存差异更明显。最后，不同的后续治疗策略也会影响患者预后。

表3 Cox单因素及多因素回归分析

TACE是不可切除肝细胞癌的最常见治疗方式，可作为不能接受治愈性治疗的早期肝癌的替代治疗手段[1]。其次，对于肝功能Child-Pugh A级的部分晚期肝癌患者，TACE联合靶向药物治疗，或可提供更好的生存获益[18]。本研究纳入的接受TACE治疗的不可切除肝癌患者，包括了早中晚分期。研究结果显示，BCLC A期肝癌的ORR高达90.9%，而BCLC AB期肝癌的ORR仅有51.0%，更接近于BCLC B期45.5%的应答率。根据既往研究[17,19]可知，单个大肝癌的预后要差于早期肝癌，而更接近于中期肝癌的生存时间。其次，TACE治疗大肝癌的应答率降低，且往往需要多个疗程。因此，对于这部分人群，多次TACE术后的影像学应答或许比首次应答更有预后价值。由于本研究是单中心的回顾性研究，存在固有的回顾性偏倚、样本量小等不足之处。故还需要前瞻性的研究来验证不同BCLC分期中首次TACE应答的预后价值。

综上所述，本研究结果表明，首次TACE术后的mRECIST应答是影响患者生存的独立预后因子。早期的影像学应答不仅可以提供及时、准确和客观的疗效判断，还具有一定的预测生存的价值。但需要进一步前瞻性的研究验证BCLC分期和首次TACE应答的关系。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突，特此声明。

作者贡献声明：韩丹丹负责课题设计，资料分析，撰写论文；韩丹丹、王哲轩、王恩鑫、夏冬东、王秋和、白苇参与收集数据，修改论文；韩丹丹、王哲轩、陈勇、韩国宏负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。