慢性自发性荨麻疹的治疗

宋晓婷，于淼，刘擘，廖双璐，栾婷婷，赵作涛

慢性自发性荨麻疹(chronic spontaneous urticaria, CSU)是一种由肥大细胞驱动的皮肤疾病，表现为病程超过6周的自发性风团和(或)血管性水肿，常伴剧烈瘙痒[1]。CSU发病机制复杂，自身免疫因素在其中起关键作用，目前认为主要有两种自身免疫反应类型：Ⅰ型自身免疫反应，由自身抗原特异性免疫球蛋白E(immunoglobulin E, IgE)引起，如甲状腺过氧化物酶的IgE自身抗体；Ⅱb型自身免疫反应，由免疫球蛋白G(immuno-globulin G, IgG)自身抗体引起，包括抗IgE的IgG自身抗体和(或)抗FcεRIα的IgG自身抗体[2]。近年研究表明，凝血和纤溶相关因素[3-4]、MAS相关G蛋白偶联受体X2配体[5]、嗜碱性粒细胞[6]、Th2通路细胞因子[7]等在CSU的发病机制中也起到重要作用。本文综述CSU的治疗现状，总结CSU的治疗进展，旨在为临床难治性CSU提供更多治疗选择。

1 治疗现状

根据国内外治疗指南[1, 8]，CSU 的一线治疗为标准剂量的第二代非镇静H1抗组胺药(second generation antihistamine, sgAH)。在标准剂量的 sgAH 疗效不佳时可更换抗组胺药种类，或联合其他 sgAH 以提高抗炎作用，或联合第一代抗组胺药睡前服用以延长睡眠时间，或在获得患者知情同意的情况下将原抗组胺药加至2～4倍剂量作为二线治疗。三线治疗包括雷公藤多苷、环孢素、糖皮质激素、生物制剂(奥马珠单抗)以及光疗等[9]。以上几种治疗方式见表1。

表1 慢性自发性荨麻疹目前治疗方式Table 1 Current treatments of chronic spontaneous urticaria

2 治疗进展

2.1 奥马珠单抗

近年来奥马珠单抗治疗CSU取得了较多的进展。奥马珠单抗是人源化抗IgE单克隆抗体，可与游离IgE结合，阻断其与肥大细胞、嗜碱性粒细胞等炎症细胞上的FcεRI 和CD23 受体结合，从而阻断肥大细胞脱颗粒等炎症过程。在美国及欧洲获批用于治疗抗组胺药物抵抗的成人及青少年(≥12岁)CSU，但在中国尚未获批CSU的适应证。临床上该单抗在多种过敏性疾病中得以应用，如过敏性哮喘、特应性皮炎、慢性荨麻疹、过敏性鼻炎等[10]。治疗CSU的3项全球Ⅲ期临床研究(ASTERIA I[11]、ASTERIA Ⅱ[12]和GLACIAL[13])显示：与基线相比，每4周1次使用奥马珠单抗300 mg、150 mg、75 mg治疗，在治疗第12周，分别可减少71%、67%、62%的瘙痒发作；同时可显著增加疾病良好控制及完全控制的患者比例和提高患者生活质量；奥马珠单抗和安慰剂组的不良事件和严重不良事件的总体发生率与严重程度相似。一项在德国24个中心进行的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究(X-ACT)[14]显示：奥马珠单抗可显著改善伴血管性水肿的CSU患者的生活质量，减少血管性水肿的发作。一项多中心、随机、开放标签的Ⅲb期临床研究(OPTIMA)[15]发现：奥马珠单抗150 mg控制不佳的患者加量至300 mg治疗3次后，控制率提高45.4%；停药复发患者重新开始治疗后87.8%可获得症状控制。一项在美国进行的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅳ期临床研究(XTEND-CIU)显示：奥马珠单抗治疗长期(48周)安全性良好[16]。奥马珠单抗于2018年进入中国，在中国CSU患者的应用经验也逐渐增多。一项纳入87例中国CSU患者的回顾性研究显示，86.2%的患者经奥马珠单抗治疗疾病可获得控制，治疗前后皮肤病生活质量指数(dermatologylife quality index, DLQI)变化达15.0分，其中74.7%的患者在治疗后疾病对生活质量为无影响状态(DLQI≤1分)[17]。一项纳入12例儿童慢性荨麻疹患者(其中8例为CSU)的回顾性真实世界研究显示，奥马珠单抗可迅速有效地控制儿童慢性荨麻疹症状和改善患者生活质量，2/3 的患者在第1次注射后疾病即得到部分或者完全控制，且安全性好[18]。奥马珠单抗在CSU的治疗中具有良好的前景，但目前尚缺乏针对不同人群的规范治疗方案。

2.2 Ligelizumab

QGE031(Ligelizumab)是新一代高亲和力人源化抗IgE单克隆抗体,与IgE的cε3结构域结合，与奥马珠单抗相比，Ligelizumab对游离IgE、嗜碱性粒细胞FcεRI和嗜碱性粒细胞表面IgE的抑制作用更强且持续更久[19-20]，对皮肤点刺试验的抑制作用更强[21]，还可以抑制 IgE 的产生[22]。在小鼠体内模型中，Ligelizumab对IgE与FcεRI的结合、嗜碱性粒细胞活化、B细胞产生IgE和全身过敏反应均有明显抑制作用，但Ligelizumab对IgE和CD23相互作用的抑制作用弱于奥马珠单抗[22]。一项纳入382例患者的为期12周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱb期临床研究(NCT02477332)表明，使用72 mg或240 mg(每4周1次)Ligelizumab治疗的CSU患者症状完全控制率高于使用奥马珠单抗300 mg (每4周1次)或安慰剂的患者，且具有良好的安全性[23]。Ligelizumab治疗CSU的 Ⅲ 期临床研究(NCT03580356)尚未完成，Ligelizumab对于奥马珠单抗治疗抵抗的CSU是一种很有希望的治疗选择。

2.3 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂

布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase, BTK)处于 FcεRI 和 B细胞受体的下游，是B细胞受体信号传导的关键下游组成部分，对于FcεRI介导的肥大细胞和嗜碱性粒细胞的活化至关重要[24]。Ibrutinib是一种非特异的口服不可逆BTK抑制剂，目前被批准用于治疗B细胞恶性肿瘤。研究表明，Ibrutinib短期治疗可以消除或大幅降低肥大细胞和嗜碱性粒细胞对食物过敏原的反应性，且耐受性良好[25]。GDC-0853(Fenebrutinib)是一种高度选择性的口服可逆BTK抑制剂,其治疗CSU目前处于Ⅱ期临床试验阶段(NCT03137069)。LOU064(Remibrutinib)是一种强效、高选择性BTK共价抑制剂，LOU064(每天口服一次或两次，持续85 d)治疗抗组胺药物抵抗的CSU多中心、剂量探索、随机对照的Ⅱb期临床试验(NCT03926611)已经完成，但结果尚未发表。

2.4 抗唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素抗体

唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素(sialic acid-binding immunoglobulin-like lectin, Siglec)是一组对免疫细胞具有抑制活性的单通路细胞表面受体。其中，Siglec-8在人肥大细胞和嗜酸性粒细胞上选择性表达，在嗜碱性粒细胞上低水平表达。Siglec-8与单克隆抗体或选择性多价唾液酸聚糖配体结合可诱导嗜酸性粒细胞死亡，并抑制肥大细胞脱颗粒。AK002(Lirentlimab)是一种人源化抗Siglec-8的IgG1抗体，主要用于肥大细胞和嗜酸性粒细胞介导的疾病[26]。一项开放标签的Ⅱa期临床试验(NCT03436797)中，13例抗组胺药物抵抗的未经奥马珠单抗治疗的 CSU 患者和 11 名抗组胺药物和奥马珠单抗均抵抗的 CSU 患者接受6次剂量为3 mg/kg的AK002 静脉输注治疗，在第22周，13例未接受过奥马珠单抗治疗的 CSU患者中12名完全反应， 7 d荨麻疹活动度评分(urticaria activity score over 7 days, UAS7)下降了75%，11 名抗组胺药和奥马珠单抗均抵抗的患者中 6 名完全或部分反应，UAS7评分下降了50%[27]。这提示Lirentlimab在CSU的治疗中具有较好的前景。

2.5 脾酪氨酸激酶抑制剂

脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase, SYK)是一种细胞内酪氨酸激酶，在B淋巴细胞、肥大细胞和巨噬细胞等多种细胞中参与信号转导，SYK可促进组胺的释放和细胞因子、白三烯和前列腺素等的合成[28]。GSK2646264是一种高效的、选择性的SYK抑制剂[29]。研究表明，GSK2646264外用或直接向真皮给药可阻止组胺从离体皮肤肥大细胞中释放[30]。评估其在健康受试者和CSU患者中的安全性、耐受性、药理学和药代动力学的随机、双盲Ⅰ期临床试验(NCT02424799)已经完成，但结果尚未发表。

2.6 CRTH2拮抗剂

Th2细胞表达的趋化受体(chemoattractant receptor homologous molecule expressed on Th2 cells,CRTH2)是一种前列腺素D2 (prostaglandin D2, PGD2)受体，在嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、部分Th2细胞和2型固有淋巴细胞(group 2 innate lymphoid cell, ILC2)上表达。PGD2激活CRTH2可导致嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞的激活和趋化[31]。AZD1981是一种选择性的可逆的口服CRTH2拮抗剂。一项纳入28例患者的安慰剂对照试验显示：AZD1981治疗CSU耐受性好，可有效地抑制PGD2介导的嗜酸性粒细胞形状改变，改变循环嗜酸性粒细胞的数量；使用AZD1981(40 mg，每天3次)治疗4周对瘙痒和风团均有改善，且对瘙痒的改善比对风团的改善更明显[32]。抑制PGD2/CRTH2通路对CSU的疗效有待更大样本量研究的确认。

2.7 抗白介素5/白介素5受体抗体

白介素5(interleukin-5, IL-5)可促进肥大细胞存活，并促进FcεRI介导的炎症因子的产生和分泌，同时可诱导嗜酸性粒细胞成熟、激活和募集。目前已有抗IL-5受体抗体Benralizumab以及抗IL-5抗体Mepolizumab和Reslizumab成功治疗CSU和慢性诱导性荨麻疹的报道[33-34]。Benralizumab治疗抗组胺药物抵抗的CSU的Ⅳ期临床试验(NCT03183024)和Mepolizumab治疗CSU的Ⅰ期临床试验(NCT03494881)目前正在进行。最近发表的一项针对12名患者的非随机试验评估了抗组胺药物抵抗的CSU患者对Benralizumab的反应，患者先使用安慰剂，随后3个月使用Benralizumab (30 mg)，主要终点为20周后UAS7的变化，结果具有统计学意义(P<0.001)[35]。抗IL-5/IL-5受体抗体治疗CSU的疗效尚有待大规模的临床试验确认。

2.8 度普利尤单抗

有研究发现，CSU 患者血清中白介素4(interleukin-4, IL-4)和白介素13(interleukin-13, IL-13)的水平升高[36]，CSU 患者皮肤中mRNA 水平表达 IL-4 的细胞数量增加[37]。度普利尤单抗是是一种全人源单克隆IgG4 型抗体，通过阻断 IL-4 和 IL-13 受体复合物共同的 IL-4受体α亚基，影响T细胞分化和IgE类别转换，从而抑制 Th2 型免疫反应。度普利尤单抗治疗CSU仅见于个例报道，Lee等人报道了 6 名奥马珠单抗抵抗的 CSU 患者对度普利尤单抗治疗反应良好[38]。度普利尤单抗(首剂600 mg，之后每两周300 mg，共16周)治疗CSU的多中心随机对照Ⅱa 期临床试验(NCT03749135)和Ⅲ期临床实验(NCT04180488)正在进行。

2.9 白介素17抑制剂

研究发现，与 ASST 阴性和健康个体相比，ASST 阳性 CSU 患者中细胞毒性T细胞17 和细胞毒性T细胞1增加[39]。与对照组相比，CSU 患者血清白介素17(interleukin 17, IL-17)浓度显著升高，部分研究结果表明这些细胞因子与 CSU 疾病活动以及 ASST 阳性之间存在显著正相关[40-42]。有研究发现， CSU 患者的皮损和非皮损区CD4+T 细胞和肥大细胞数量均较健康对照组增加，且IL-17A呈强阳性，这提示IL-17可能是治疗CSU的潜在靶点[43]。司库奇尤单抗是全人源的IL-17A 抑制剂。一项研究对8例抗组胺药物和奥马珠单抗抵抗的患者应用司库奇尤单抗，均实现疾病活动度的显著改善，但起效相对较慢， UAS7在第30天和第90天分别降低 55% 和 82%[43]。司库奇尤单抗治疗CSU的疗效需在更大样本量的研究中证实。

2.10 干细胞因子

干细胞因子(stem cell factor, SCF)由成纤维细胞和内皮细胞产生，通过与肥大细胞表面的Kit受体结合，影响肥大细胞分化、激活、迁移、增殖和存活[44]。一项纳入65名CSU患者的研究显示，CSU患者血清SCF水平与健康对照组没有差异，组胺释放试验阳性和阴性结果的患者之间也未发现 SCF 水平差异。关于CSU患者皮肤中SCF表达水平的研究(NCT03443362)正在进行。SCF在CSU发病机制中的作用以及SCF能否成为CSU的治疗靶点有待进一步研究。

2.11 肿瘤坏死因子-α抑制剂

肥大细胞脱颗粒在CSU的发病机制中扮演了重要的角色，激活的肥大细胞可释放包括肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)在内的多种细胞因子。有研究显示，慢性荨麻疹患者血清和皮肤中的TNF-α水平上升[45-46]。目前TNF-α抑制剂治疗CSU仅见于个例报道，尚无大型随机对照试验。Wilson等[47]报道了3例TNF-α抑制剂治疗的难治性CSU病例，均取得良好的疗效；Sand等[48]回顾了25例使用TNF-α抑制剂治疗的抗组胺药物和奥马珠单抗均抵抗的慢性荨麻疹患者，其中15例(60%)患者症状获得部分或者完全控制。这提示TNF-α抑制剂是难治性CSU患者值得尝试的治疗选择之一。

2.12 氨甲环酸

凝血系统异常在CSU的发病机制中起到一定的作用，活化的凝血因子可能导致血浆外渗，从而引起风团[4]。有研究报道D-二聚体水平与疾病严重程度和治疗反应相关，该研究共纳入68例患者，其中14例 (20.6%) 患者的 D-二聚体水平升高，疾病严重程度更重，14 名 D-二聚体水平升高的患者中有 12 名对抗组胺药物抵抗，8 名 D-二聚体升高且泼尼松疗效不佳的患者接受了那屈肝素和氨甲环酸(皮下注射那屈肝素 11 400 IU，每天一次；口服氨甲环酸 1 g，每天 3 次，共持续 2 周)，其中5例患者症状明显改善[49]。然而，在另外一项更早的纳入17 名 CSU 患者的双盲研究中，安慰剂和氨甲环酸治疗之间没有统计学差异[50]。一项多中心随机对照试验(NCT03789422)正在进行，该实验旨在评估联合应用 10 mg/d 左西替利嗪和 2 g/d氨甲环酸与单独应用20 mg/d 左西替利嗪治疗 CSU 的疗效和安全性。

综上所述，CSU是慢性荨麻疹中最常见的类型，目前的治疗包括第二代抗组胺药物、奥马珠单抗、环孢素、雷公藤多苷、糖皮质激素、光疗等。对于抗组胺药物抵抗的患者，环孢素、雷公藤多苷、糖皮质激素等传统疗法的安全性不如奥马珠单抗，但奥马珠单抗的药品经济学不如前者，相信随着生物制剂的发展和医保政策的变化，生物制剂的优势会更加凸显。

CSU的靶向治疗大致可分为三类：(1)抑制效应细胞如肥大细胞、嗜碱性粒细胞等的活化，如奥马珠单抗、Ligelizumab、CRTH2拮抗剂、抗IL-5/IL-5受体抗体等；(2)抑制效应细胞激活和脱颗粒的细胞内途径，如SYK抑制剂、BTK抑制剂等；(3)通过与抑制性受体结合而使肥大细胞沉默，如抗Siglec-8抗体。未来仍需进一步研究证实这些药物治疗CSU 的可行性和有效性。目前所有治疗均只能实现CSU症状的缓解，通过症状的长期持续缓解实现疾病自发消退。CSU发病机制的研究是开发新治疗方式的基础，对CSU发病机制和治疗方式的研究仍然任重而道远。