《如何使用 ROBINS-I 和其他非随机研究偏倚风险评估工具对证据体的质量进行评级》文献解读

金雪娟 王吉耀

RCT是评价干预措施效果最可靠的研究设计。然而，由于伦理学和可行性等原因，RCT有时难以开展，此时“非随机干预性研究(NRS)”可以作为RCT的有效补充。但是，在NRS设计中，由于干预措施的分配是非随机的，研究结果非常容易受到各种潜在的偏倚和混杂因素的影响，进而影响到研究结论的内部真实性。因此，相对于RCT而言，对NRS进行综合、全面、客观的偏倚风险评估尤为重要，也更为复杂。

尽管 GRADE 已经成为证据质量分级和制定推荐方面全世界使用最广泛的工具，但是 GRADE 对所有来自 NRS 的结果初始评级都为“低”，这给一些 GRADE 使用者带来了困扰。对于NRS偏倚风险的评价，ROBINS-I应该是一个更合适的评价工具。

1 主要内容介绍

1.1 GRADE“证据体”质量的评级 在GRADE中，把研究划分为随机对照试验(RCT)和观察性研究两大类，其中观察性研究包括非随机试验、队列研究、病例对照研究、中断时间序列、横断面研究、病例系列、病例报告和其他类型的非随机研究。在ROBINS-I中，用术语NRS替代GRADE中的“观察性研究”。

GRADE分级系统是对一组证据(通常是几项或多项研究，称为“证据体”)进行评级，首先对纳入的研究进行二分类：①随机试验，证据质量初设为“高”；②NRS，证据质量初设为“低”。然后，考虑5个降级因素和3个升级因素，最后证据质量分为高、中、低、极低4个等级。

1.2 ROBINS-I对单个NRS偏倚风险的评级 ROBINS-I 由大量经验丰富的研究人员历经数年精心开发，与Cochrane的RCT偏倚风险评估工具(tool for assessing risk of bias in randomized trial, RoB)相似，是Cochrane 手册推荐的NRS偏倚风险评估首选工具。

ROBINS-I 有7个评价维度：干预前有混杂偏倚和研究对象选择偏倚2个维度，干预中有干预措施分类偏倚维度，干预后有实施偏倚(由于偏离了预期干预导致的偏倚)、失访偏倚(由于结局数据缺失导致的偏倚)、结局测量偏倚和报告偏倚4个维度。干预后4个维度与RCT偏倚风险评估工具(RoB)重叠。每个维度都有一系列信号问题，以混杂偏倚为例，有8个问题，对每个问题进行“是”、“可能是”、“可能否”、“否”以及“不清楚”的回答，最后综合判断这一维度的风险等级：低、中、高、极高和不清楚。以此类推，得出所有7个维度的风险等级。最终再根据每个维度的风险等级，参考风险评价标准，综合判断得出整个研究的风险等级。ROBINS-I工具的详细操作流程与方法见图1，读者可以参阅参考文献[1],该报告有详细的ROBINS-I评估实例。

1.3 GRADE 证据评级中使用ROBINS-I 评估NRS偏倚风险 与GRADE不同，ROBINS-I没有根据研究类型对证据质量定初始等级，而是采用量表来评估 NRS 的偏倚风险。GRADE与ROBINS-I 对随机化是防止混杂偏倚唯一安全的方法观点是一致的。事实上在绝大多数情况下，GRADE和ROBINS-I对证据的评级最终结果也是一致的。表1汇总了传统GRADE方法和在GRADE基础上应用ROBINS-I 证据体质量评级的异同点。图2展示了 GRADE背景下，使用不同的工具用于处理RCT和NRS两种研究类型的证据，进行跨研究评估偏倚风险，以及如何在可能的情况下进行整合。

图1 ROBINS-I偏倚风险评估操作流程示意图

1.3.1 GRADE 的使用者可能会不恰当地重复计算混杂和选择偏倚的风险 比如，NRS初始证据级别定为“低”，然后在考虑降级因素时，又再次对未知混杂因素进行降级。应用ROBINS-I工具，则可以避免此类情况的发生。

1.3.2 在某些临床研究领域，RCT不可行或因为伦理难以实施，只能利用NRS来评价干预措施的效果 虽然GRADE强调当发现有大的效应量、剂量-效应关系或者可能的混杂偏倚削弱了研究效应量的情况下，可以把NRS证据等级从“低” 调到“中或高”，现实情况是，在没有RCT研究发表的领域，NRS 很少被评为高质量证据。那么，假设在某个领域，RCT既不符合伦理也不可行，是否可以接受可能存在混杂偏倚的 NRS 作为最高证据质量的参考标准呢？答案是否定的[2]，因为这可能会延伸出双重标准问题。例如，如果因为RCT既不符合伦理也不可行，所以接受可能存在混杂偏倚的 NRS 作为最高证据质量的参考标准；那么如果在另一个领域，RCT是可行的且合乎伦理的，但是这个领域也没有RCT发表，只有NRS 借鉴，这时NRS的证据等级为低。换言之，程度相同的偏倚最后评估的证据质量等级不同，这是不合逻辑的。事实上，在大多数卫生保健领域，一些干预措施得到 RCT 证据的支持，而另一些则没有，都需要一个共同的参考标准。

1.3.3 在绝大多数情况下，GRADE把NRS研究的证据评级初始设为“低”并没有问题，但是，某些特定设计的NRS证据级别可能比传统的NRS证据级别要高 比如，有多个时期连续性测量的长期随访队列，可能比传统 NRS 证据质量评级更高，把初始值设为“中”可能更符合实情，然而，当前的GRADE方法是未能考虑这些来自特定的NRS 设计的[3]。在ROBINS-I 中，传统 NRS(例如队列和病例对照研究)得出偏倚风险评级与GRADE一致，偏倚风险评级一般为高(即证据级别低)，但是在ROBINS-I中，NRS最终评级有可能获得“中”或“高”。这些ROBINS-I证据质量获得“中”或“高”的NRS研究，可能在GRADE中也会得到同样的评级(因为大效应量、剂量-相应关系或残余混杂缩小了效应量)，但是值得强调的是，ROBINS-I也可能仅仅是因为 NRS的设计和分析严谨地降低了偏倚风险，综合判断认为偏倚风险等级低。

表1 GRADE和ROBINS-I 证据等级方法的异同点

图2 GRADE采用RoB与ROBINS-I对RCT与NRS的偏倚风险评级

1.3.4 ROBINS-I可以更好地整合 RCT 和 NRS，并允许对不同类型的 NRS 置于同一个评价体系中进行更详细的评估 一定程度上可以避免据质量评估出现双重标准以及不考虑特定 NRS 设计的局限性。

2 重要观点及解读

2.1 大效应量和剂量-效应关系 GRADE表明，如果相对效应>2.0，则有可能将大效应量的评级上调一个级别。需要强调的是，相对效应的点估计值>2.0，但是如果可信区间明显< 2.0，在决定效应量是否大到足以上调评级时要慎重。

当效应量极大和有明确的剂量-效应关系时，可以减轻对残余混杂的担忧。例如，一项纳入17 项病例对照研究和 6 项队列研究的系统评价发现，罗非昔布增加心血管病事件风险，呈剂量相关性，与没有使用罗非昔布治疗者相比，剂量<25 mg·d-1和>25 mg·d-1的 RR (95%CI)分别为1.33(1.00 ～1.79)和2.19(1.64～2.91)。这项基于NRS的系统评价中可能存在残余混杂，但是这种强关联以及剂量-效应关系很难用残余混杂解释，换言之，这种关联可能是因果关系，因此，GRADE对此证据体的评估结果为“证据等级高”[4]。

如果使用 ROBINS-I 对上述系统评价纳入的每一项罗非昔布NRS 进行逐个评级，最后汇总的结果会不会与 GRADE对“证据体”评估的结论不一致？在ROBINS-I中，评估者在每个维度评级时，因为残余混杂或选择偏倚，可能会将单个研究评为高偏倚风险，就不能断定这种情况下，GRADE与ROBINS-I的最终结论是否一致。

ROBINS-I在处理大量证据时，剂量-效应关系和大效应量解决方案可能包括：①在评估单个NRS偏倚风险阶段时，将混杂偏倚维度评定为中等或低偏倚风险，因为观察到了很大的效应，效应越大越不能用混杂来解释；②或者在评估所有NRS偏倚风险阶段时，考虑大效应量和剂量-效应关系。因此，GRADE通过引入升级或降级来应对偏倚问题，在ROBINS-I 中，需要在不同阶段(干预前、中、后)一系列证据时考虑剂量-效应关系和大效应量。两种方法事实上可以认为殊途同归。

2.2 NRS中的残余混杂问题 在 GRADE 中，可能偏倚方向的判断对于评估来自 NRS 的证据的确定性很重要[5,6]。如果确定有混杂因素缩小了效应量，则可以调高证据级别。例如，一项纳入15 项NRS的系统评价(26 000 多家医院3 800 万患者)发现，在调整了潜在的混杂因素后，私立营利性医院与患者的死亡风险增加相关。私立营利性医院与私立非营利医院相比，RR=1.020(95%CI： 1.003～1.038)，P= 0.02[7]。从报告结果看，效应量非常小，但是，此项报告中，可能有残余混杂因素，因为一般而言，营利性医院患者平均拥有更高收入和更多资源，他们的预后通常也会更好，因此这个残余混杂会降低观察到的效果(混杂方向使RR进一步趋向于 1.0)，因此，实际效应量应该会更大(RR>1.020)。

在ROBINS-I 中，可以对混杂和选择偏倚的方向进行判断。上述举例ROBINS-I不会将单个 NRS 评级为高偏倚风险，因此没有将许多此类研究的证据体质量评级为低，而是将其评为中等。而传统 GRADE 方法中以“低”证据质量开始，考虑残余混杂影响了效应的升级因素，最终结果与ROBINS-I也应该是一致的。

2.3 在GRADE的背景下，使用ROBINS-I方法评估NRS偏倚风险的优点 ROBINS-I 是NRS与RCT偏倚风险“头对头”(head-to-head)比较的可用工具。由于ROBINS-I是通过量表在绝对尺度上评估偏倚风险的优势，因此，使用 ROBINS-I 可能有助于将 RCT 和 NRS 的结果结合起来。

ROBINS-I具有普适性，可以应用在病例对照研究、队列研究、类实验等各种非随机设计，通过7个偏倚维度的信号问题，对单个NRS的偏倚程度进行评级, 相比于GRADE对证据体的评级更具灵活性。例如，假设有一项研究报告，作者描述为随机化研究，但在详细评估时发现未进行适当随机化。在这些情况下，GRADE 的使用者会困惑：是先按RCT将其证据质量设为“高”，然后再通过降级评估；抑或是一开始就忽略作者报告的随机化描述，直接将研究视为 NRS，初始证据等级设为“低”。如果使用ROBINS-I，就没有这方面的困扰。

使用 ROBINS-I的另一个优势在于其可以针对不同类型的临床问题(例如，预后或诊断准确性)。然而，在 GRADE 中，针对不同类型临床问题的 NRS 研究，初始证据质量评级是不同的。例如，在干预性研究中，NRS证据质量初始值为“低”；而在预后研究中，NRS证据质量初始值为“高”，因为预后研究探索的是相关性而非因果关系。但是，目前尚需要不同版本的 ROBINS，例如用于预后预测的 ROBINS 工具。

2.4 在GRADE的背景下，使用ROBINS-I方法评估NRS偏倚风险的局限性 相比GRADE证据评级，ROBINS-I要复杂得多，耗时也多。 GRADE 更容易被使用者接受。ROBINS-I的许多条目涉及大量方法学专业知识和专业词汇，如果证据评估者对偏倚的影响没有深刻理解，即使报告质量不佳，可能会将一组 NRS 的偏倚风险评为中等。而根据当前的 GRADE 指南，这类NRS应该归类为低确定性。从这个方面来说，GRADE证据升级的要求更严格，可以杜绝滥用 ROBINS-I 来降低 NRS门槛。

2.5 对于ROBINS-I的使用者，目前还需要详细的指导，并提供更多示例 例如，是否有这样的实例，某个NRS证据体，传统的 GRADE 升级因素不适用，而ROBINS-I中，整体偏倚风险为“低”或“中”。迄今为止，还没有看到这样的实例。

3 总结与展望

目前，对于 RCT，使用 Cochrane RoB 2.0 工具来评估偏倚风险；对于NRS，ROBINS-I是最合适的评价工具。ROBINS-I 与RoB 2.0在测量偏倚、实施偏倚、失访偏倚、报告偏倚4个维度相互重叠。

在 GRADE 中，RCT和NRS是分别评估的，主要是因为认识到随机化是完全防止混杂的唯一方法，因为即使是最严格实施的NRS，混杂也始终是一个问题。这一点与ROBINS-I的认识是一致的。

ROBINS-I 的开发为 GRADE 方法学发展提供了许多机会。首先，ROBINS-I使用术语NRS，代替了GRADE中的“观察性研究”，使得研究分类更加清晰透明，不会被混淆。其次， ROBINS-I 可以更好地比较来自 RCT 和 NRS 的证据，因为被置于一个共同的偏倚风险度量标准上。

但是，目前还有许多问题尚待解决。①如何把ROBINS-I 融入到GRADE流程中，两者整合浑然一体，还有许多工作需要研究者去开发。例如，在GRADE证据质量评级过程中，什么时候需要使用 ROBINS-I 对一组证据进行初步评估，以及什么时候完成ROBINS-I最终评级回到GARDE评价流程中，能否开发出两者融合的操作软件在实际工作中应用；②在什么条件下应该将RCT和NRS的结果结合起来仍然不确定。是否应该继续遵循GRADE，将RCT和NRS结果在 GRADE 汇总表中分开，还是把NRS和RCT的结果置于同一个标准尺度一起考虑？ 如果RCT和NRS确实被一起考虑，应该什么时候合并？当某一领域的研究以NRS为主导时，是否应利用NRS来提供更精确的汇总效应估计？③从 RCT 和 NRS 中适当呈现证据以供决策，以及如何在证据评估中最佳整合 RCT 和 NRS仍有待研究；④偏倚风险等级、证据等级、推荐等级命名的标准化问题，GARDE正在探索最佳标签选项，其中包括偏倚风险使用：不严重、严重、非常严重和非常、非常严重，进而在偏倚风险评估后得出高、中、低和极低的证据质量评级。

总之，在GRADE背景下，使用 ROBINS-I 对大量证据进行的初步评估，并建议遵循当前的 GRADE指南：如果一组RCT和一组 NRS 的证据质量等级不同，只需提供高证据级别的结果摘要(几乎总是来自 RCT)。如果RCT与NRS的证据评级相同(通常为低确定性)，则分别呈现来自两个证据体的结果，并且最终评级将降一级(通常证据质量低)。