左室压力-应变环评价乳腺癌患者化疗后心肌损害的应用研究

崔瑞雪, 陈 勇, 杨 菲, 马 勇, 曹司琪

(1. 大连医科大学 研究生院, 辽宁 大连, 116044;2. 江苏省苏北人民医院 超声心动图室, 江苏 扬州, 225001)

目前，蒽环类药物是治疗乳腺癌、淋巴瘤等疾病最常用的一类化疗药物，但治疗过程中会引发心功能下降和心力衰竭等心脏不良事件[1]。临床医生一般根据左心室收缩功能指标的变化推测蒽环类药物引起的早期心肌毒性情况，最常使用的指标为左心室射血分数(LVEF), 但其负荷依赖性导致早期诊断不敏感。一般情况下，应用蒽环类药物化疗的乳腺癌患者在较长化疗周期后才会发生LVEF降低情况，此时往往提示心肌病变难以逆转。左心室整体纵向应变(GLS)是一种较常见的与负荷相关的左心室功能评估方法，在某些血流动力学条件下和随访评估时对左心室功能进行评估可能会受限。二维斑点追踪技术(2D-STI)得出的左室压力-应变环(PSL)为较新的左心室心肌评估方法，创新之处为加入了后负荷，考虑了心肌变形情况，克服了LVEF和左心室心肌应变的前、后负荷依赖性问题[2]。PSL由动脉血压估测的左心室压力与GLS结合得出[3], 本研究应用PSL对乳腺癌患者化疗前后的左心室心肌做功进行评价，旨在为监测乳腺癌患者化疗后的早期心脏毒性提供新方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年12月—2019年8月在江苏省苏北人民医院甲乳外科治疗的40例乳腺癌患者纳入研究组，患者均为女性，平均年龄(43.5±10.4)岁，平均收缩压(112.3±10.4) mmHg, 平均舒张压(82.7±4.6) mmHg。纳入标准: 经病理检查确诊乳腺癌者; 已行手术治疗者; LVEF>60%者; 采用蒽环类药物化疗(共4个化疗周期，每个周期21 d, 每次用药剂量为90～120 mg/m2)。排除标准: 拟行辅助化疗的患者; 超声心动图图像质量较差(>3个节段的图像无法分析)者; 持续性心房颤动、严重心律失常影响超声资料采集和分析者; 配合度较差、失访者。另选取同期体检的40名健康人员纳入对照组，均为女性，平均年龄(45.3±5.5)岁，平均收缩压(114.2±6.3) mmHg, 平均舒张压(82.6±7.5) mmHg。2组性别、年龄、血压情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 仪器与方法

应用GE Vivid E95彩色多普勒超声诊断仪及M5s探头进行检查，嘱受检者取左侧卧位，同步连接心电图，调整采集深度及帧频，图像帧频为50～60 MHz，进行常规二维超声检查，用辛普森双平面法测量，记录LVEF、左心室缩短分数(FS)、左心室舒张末期容积(EDV)、左心室收缩末期容积(ESV)、左心室每搏量(SV)参数。连续采集5个心动周期心尖四腔切面、心尖长轴切面和心尖两腔切面的图像，采用 ECHOPAC工作站通过2D-STI分别手工描记心尖四腔切面、心尖长轴切面和心尖两腔切面中左心室的心内膜边界，获得2D-STI参数GLS。获得2D-STI参数后在ECHOPAC工作站上标记安静状态下所有受检者的收缩压与舒张压，然后采用GE特定的软件构建1个无创PSL，得出左室整体做功指数(GWI)、左心室整体有效功(GCW)、左心室整体无效功(GWW)、左心室整体做功效率(GWE)。

1.3 统计学分析

2 结 果

2.1 二维超声心动图参数比较

研究组化疗2、4个周期后的LVEF、FS、EDV、ESV、SV水平与化疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05); 研究组不同时点的LVEF、FS、EDV、ESV、SV水平与对照组比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组二维超声心动图常规参数比较

2.2 2D-STI参数比较

研究组化疗前的GLS、GWI、GCW、GWW、GWE与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。研究组化疗2、4个周期后的GLS、GWI、GCW均低于化疗前及对照组，差异有统计学意义(P<0.05), 其中GLS是以绝对值进行比较。研究组化疗2、4个周期后的GWW、GWE与化疗前及对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组2D-STI常规参数比较

2.3 相关性分析

乳腺癌患者化疗后的GLS与左心室做功参数GWI、GCW均呈正相关(r=0.582、0.433,P<0.05); 乳腺癌患者化疗后的GLS与左心室做功参数GWW、GWE均无显著相关性(r=0.168、0.299,P>0.05)。

2.4 重复性试验

Bland-Altman分析显示，观察者内及观察者间的分析结果均具有良好的一致性，提示PSL测得的GWI、GCW重复性良好，测量结果的差异可被接受，见图1。

A: 观察者内左室整体做功指数分析图; B: 观察者间左室整体做功指数分析图;C: 观察者内左心室整体有效功分析图; D: 观察者间左心室整体有效功分析图。

3 讨 论

Ⅰ型化疗药物如蒽环类药物可引起永久性心脏毒性，加速氧化应激和细胞凋亡，改变DNA修复心脏和线粒体功能所必需的心肌基因表达，如细胞合成、拓扑异构酶受到抑制及线粒体障碍、钙超载、蛋白降解等，导致左心室心肌细胞超微结构改变引起细胞损伤[4]。化疗药物心脏毒性可以立即发生，也可能在治疗数月或数年后才会发生。

本研究中，研究组化疗前后的二维超声心动图常规参数LVEF比较，差异无统计学意义(P>0.05), 提示化疗早期可能会低估左心室收缩功能受损程度，不能及时发现心脏毒性并采取心脏保护措施。本研究还显示，研究组化疗2、4个周期后的2D-STI参数GLS低于化疗前，差异有统计学意义(P<0.05), 表明GLS可以较早地发现心脏损伤，但GLS仅反映对微血管更加敏感的且由心内膜下心肌纤维控制的左室整体纵向应变[5]，不能反映整体径向及扭转收缩运动，可能会低估心脏受损程度。当左心室对抗动脉压力升高时，SV短期内会下降，这是通过增加左心室的做功量来补偿泵血功能，GLS无法在这种情况下监测到早期心脏功能变化[6]。研究[7]显示，心肌做功参数可早期、敏感地反映心脏收缩功能改变，并更好地反映不同负荷条件下的心脏变化情况。

左心室收缩运动主要由3个变化引起，分别为基底至心尖纵向缩短、心外膜向心内膜径向增厚、周向旋转和缩短，可以推断心肌变形中所有变化均有助于左心室做功[8]。临床通过应变曲线的微分和这个值乘以瞬时左心室压力计算节段缩短率来量化心肌做功[9]。GCW被定义为心肌收缩时肌细胞缩短，等容舒张时肌细胞延长[10-12]。GWI是指从二尖瓣关闭到二尖瓣开放这段时间内以左室压力-应变面积表示的总功，反映了左心室总做功量[13-14]。GWE是指所有节段的左室整体有用功除以左室整体有用功及左室整体无用功之和，反映了在心动周期中机械能的消耗效率[10, 15-17]。

研究[8]表明，GWI、GCW为反映心肌受损情况的重要参数。本研究中，研究组化疗2、4个周期后的GLS、GWI、GCW低于化疗前，差异有统计学意义(P<0.05), 说明乳腺癌患者化疗后心肌一定程度受损，可能因为蒽环类药物产生的氧源性自由基与心肌细胞亲和力较强，分解出损伤心肌细胞的物质。与化疗2个周期后相比，研究组化疗4个周期后的GLS、GWI、GCW降低，差异有统计学意义(P<0.05), 说明随着蒽环类药物剂量的增加，乳腺癌化疗患者的心肌损害会逐渐加重，提示左心室心肌做功参数可作为判断早期心肌毒性的有效指标。本研究中，研究组患者化疗前、化疗2个周期、化疗4个周期的GWE平均值分别为93%、92%、90%, 对照组GWE平均值为93%, 相比以往研究[5]中挪威健康人的GWE平均值96%有所下降，这可能与不同地区人群体质、运动耐力不同有关。心力衰竭且射血分数下降的患者GWE明显下降，可能因为其大量左室非同步化[18], 以及整体或局部左室应变值降低，反映了收缩功能受损[19]。CHAN J等[6]研究显示，高血压患者和健康对照组的GWE无显著差异。在没有结构或功能改变的情况下，单独存在心血管危险因素，似乎不会对GWE产生影响[6]。本研究中，研究组化疗后GWW、GWE与化疗前相比，差异无统计学意义(P>0.05), 说明化疗前后无大量左心室非同步运动[20]。此外，乳腺癌患者化疗后的GLS与左心室做功参数GWI、GCW呈正相关(r=0.582、0.433,P<0.05), 与GWW、GWE均无显著相关性(r=0.168、0.299,P>0.05), 说明心肌受损, GLS下降，则GWI、GCW下降。

本研究中应用的GE超声心动图超声设备为目前唯一能提供左心室做功参数计算软件的仪器，RUSSELL K等[3]采用从2D-STI中获得的无创性PSL方法计算心肌做功。PSL是在估测的左心室压力曲线与斑点追踪技术得出的应变联合基础上形成的，无需考虑曲率的半径和不同纤维的方向[3]。心肌做功以PSL表示，患者化疗后PSL面积相比化疗前缩小，即左心室心肌做功降低，说明PSL对乳腺癌患者化疗早期的左心室收缩功能评价效果较好。PSL可通过有创性方法与无创性方法获得，有创性方法是使用左心导管插入术测量压力，无法在临床广泛应用。相关研究[10]显示，无创PSL和有创PSL的测量结果具有极好的相关性。本研究采用无创方法测量的肱动脉压力值是左心室压力的估计值，在临床中较容易获得，但当肱动脉压力和左心室压力不协调时，动脉压可能偏大或偏小，例如左室流出道梗阻的患者和主动脉重度狭窄的患者，若患者合并有上臂动脉疾病，估测的动脉压也可能不准确。

综上所述，PSL可定量评估乳腺癌患者化疗后的心肌做功情况，对心肌受损的评价具有一定价值，有利于提高蒽环类药物引起的相关心血管系统并发症的早期检出率，从而尽早调整化疗方案，防止严重心脏不良事件的发生。