鱼油脂肪乳治疗重症胰腺炎的随机双盲对照试验

赵浩东，孙学虎，吴雪生，张刘兆，陈卫东，胡志旭

安徽医科大学第一附属医院急诊外科，安徽 合肥 230000

重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）常继发感染、腹膜炎和休克，可出现胰腺坏死、脓肿或假性囊肿等局部并发症，和/或发展为器官功能障碍，病死率高达20%［1］。SAP 的发病基础是机体过度的炎症反应，其临床预后与全身炎性反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）和多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS）密切相关［2］。鱼油脂肪乳剂富含长链多不饱和ω-3 脂肪酸，通过影响二十烷类化合物、细胞因子和溶血素的产生以及改变白细胞膜后的脂筏微域结构来预防和减轻炎症反应［3］。本研究旨在确定应用鱼油脂肪乳注射液为辅助治疗对SAP 患者的临床疗效，为临床治疗SAP提供理论基础。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017 年—2018 年的安徽医科大学第一附属医院急诊科ICU 收治的符合中华医学会制定的诊断标准的SAP 患者作为研究对象，选取需要全胃肠外营养（total parenteral nutrition，TPN）支持至少7 天的SAP 患者60 例。排除标准：（1）脂质代谢异常者及其他代谢性疾（甲状腺功能、肾上腺皮质功能异常者）；（2）严重肝肾功能异常者；（3）妊娠、哺乳期妇女；（4）年龄＜18 岁或＞75 岁。本研究方案经伦理委员会批准，所有患者或家属签署均知情同意书。

1.2 分组方法

按照随机双盲原则采用SAS 8.0 统计软件编程将患者直接分为两组，每组30 例。两组患者均给予相同的禁食，肠胃减压，抑酸，抑酶，抗感染，补液及营养支持治疗。两组患者均接受标准TPN 支持，热量为108.7 kJ/（kg·d），采取脂肪乳和糖双能量供给，两组患者给予等氮，等热量供给。所有患者入院当天通过中心静脉导管或外周导管接受TPN，连续7d，两组均给予葡萄糖、氨基酸、脂肪乳剂、脂溶性维生素、水溶性维生素及微量元素“一体式”输液。对照组肠外营养所用脂肪乳剂为20%结构脂肪乳，观察组患者肠外营养采用鱼油脂肪乳。

1.3 观察指标

入院后2 小时内收集患者基本资料，包括，年龄，性别，BMI。TPN 开始治疗前及TPN 治疗后第1 d、第3 d、第5 d、第7 d 与输注完脂肪乳后两小时采血，随后立即送至安徽医科大学第一附属医院检验科按标准程序进行常规血液检测和生化分析。采用ELISA 法测定血清IL-6，TNF-α，免疫荧光法检测PCT，流式细胞仪分析CD3+、CD4+和CD8+淋巴细胞的百分比。TPN 后第1 d、第3 d、第5 d 和第7 d，使用急性生理学和慢性健康评估（APACHE）II 评分、APACHE III 评分和简化急性生理学评分（SAPS）II评估病情严重度［4］。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料及病情评估的比较

有一名患者因为不能耐受输液反应退出治疗，剩余59名患者参与完成本次研究。入院时两组患者的年龄、性别、BMI、APACHE II 、APACHE III、 SAPS II 等指标有可比性。两组患者在ICU 平均住院日和总平均住院日上，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.2 实验室相关指标比较

两组患者的IL-6、TNF-α浓度在d1，d3时较d0后无明显降低（P＜0.05），d 5,d 7 时两组较d 0 有明显下降(P＜0.05)，但研究组下降更明显。两组患者的PCT 浓度在d 3，d 5，d 7 时均较d 0 有明显下降(P＜0.05)，但研究组下降更明显。同时，CD4＋细胞百分比及CD4＋/CD8＋的比率则d 1，d 3时较d0后无明显升高（P＞0.05），d 5，d 7时两组较d 0有明显升高(P＜0.05)，研究组升高幅度更明显，见表2。

表1 两组患者一般情况的比较（±s）

表1 两组患者一般情况的比较（±s）

对照组(n=29)研究组(n=30)51±12 50±21 17/12 16/14 24.46±2.66 25.12±2.64 10.3±6.1 8.4±5.1 22.56±5.36 21.12±6.22

表2 实验室指标的比较

2.3 临床评分

入院当天评估两组患者之间的得分没有显著差异，TPN 后第1 d、第3 d、第5 d 和第7 d，两组APACHE II、APACHE III 和SAPS II 临床评分均有下降，但两组间差异无显著性。将首次评估分值作为基线值，计算各组在第1 d、第3 d、第5 d 和第7 d 的减分率，并测量两组的减分率，使用Mann-Whitney U 检验进一步评估各组之间减分的差异。在第3 d，研究组和对照组之间的APACHE II 评分有显著性差异[（10.8±6.2）vs.（3.8±3.7）；P＝0.003]，第5 d[（11.3±7.2）vs.（6.6±4.4）；P=0.028]，第7 d[（12.4±6.8）vs.（7.1±5.1）；P=0.03]。APACHE III 评分和SAPS II在第7 d显示两组间的显著差异[（47.7±26.8）vs.（28.6±18.8）；P=0.023和（29.4±14.5）vs.（15.7±10.3）；P=0.018]，见表3。

3 讨论

已有研究表明，鱼油脂肪乳可以改善白细胞功能，增加脂质介质生成从而调节细胞因子的释放，最终减轻炎症反应［5］。Mayer 等人［6］报道，注射鱼油脂肪乳后，患者血浆中游离二十碳五烯酸（平均35 μ/L）和二十二碳六烯酸（平均65 μ/L）水平显著迅速升高，这两种多不饱和脂肪酸具有显著的抗炎和免疫调节作用。而SAP 的主要死因是全身过度的炎性反应，炎症反应在SAP 的发展和相关的MODS 中起着关键作用［3］。目前SAP 的治疗多为非手术综合治疗，胃肠外营养仍是SAP 重要的治疗方法之一［7］。因此在SAP 早期在早期静脉使用鱼油脂肪乳，不仅可为机体供能，而且可利用其对炎症反应的调节作用，延缓疾病的进展。

表3 两组在APACHE II、APACHE III和SAPS II减分率的比较

临床和实验研究表明促炎症细胞因子IL-6 和TNF-α和疾病的严重程度有关，在SAP 发展过程中处于始动地位［8］，PCT 则反映了全身炎症反应的活跃程度［9］。SAP 患者的免疫反应的变化以促炎介质的产生增加为显著特征，鱼油脂肪乳可能通过调节NF-κB的活性和增加ω-3脂肪酸衍生物水平来促进炎症的消退［10］。本次研究选取关键的炎性介质，以及免疫失衡可能影响的白细胞功能表面分子（CD4＋/CD8＋）进行测定，以确定鱼油脂肪乳对SAP 的引起的过度炎性反应的调节作用。本研究表明，随着肠外静脉营养的治疗，SAP 患者血清中的IL-6、TNF-α、PCT 水平逐渐下降。尤其在实验组中，治疗第5 d，促炎因子下降幅度超过对照组；而实验组中PCT 在治疗第3 d 较对照组即有明显降低。同时，研究组CD4＋淋巴细胞百分率升高，CD4＋/CD8＋比值升高较对照组更为明显。这些研究表明，补充鱼油脂肪乳可以抑制炎症反应，调节淋巴细胞增殖，并在炎症条件下维持免疫活性细胞的功能，平衡机体炎性反应，稳定内环境，改善了SAP预后。

APACHE II 和APACHE III 评分和SAPSII 评分是成人病情严重程度评估工具，这些评分可用于预测患者的死亡率以及评估临床疾病进展。本次研究中两组患者的临床评分与治疗时间平行下降，但两组间没有显著差异。然而在评分前后的差值方面，研究组在第3 d、第5 d 和第7 d 的APACHE II 评分以及第7 d 的APACHE III 评分和SAPS II有明显差异。这表明接受鱼油脂肪乳治疗的SAP 患者病情有所改善，该结果可能与此前报道的鱼油脂肪乳可增加杀菌、维持肠道血液流动和改善白细胞活性有关［11］。

有研究表明鱼油脂肪乳的应用能够缩短外科患者入住ICU 的时间和住院时间［12］，然而在本研究中两组入住ICU和住院时间均没有显著差异。在研究组中，一人因心内膜炎需要延长抗生素治疗；一人病房出现低血糖伴代谢性脑病，导致住院时间延长；两人在ICU 难以脱离呼吸机，延长了住院时间和额外住院天数。对照组中有一人因复杂性脓胸需要延长抗生素治疗，另一人因慢性阻塞性肺疾病合并肺炎而需要延长呼吸机使用时间。除了疾病的临床严重程度外，很明显，患者的各种相关疾病、他们的共病和/或抗生素疗程的长短都对住院时间和住院天数有很大影响。

综上所述，本研究表明，鱼油脂肪乳免疫和抗炎特性在临床治疗SAP 患者时是有益的。对于SAP 患者，给予早期的鱼油脂肪乳辅助治疗在迅速改善临床病情严重程度方面是安全和有效的。但是由于参与研究的患者需要满足一系列选择标准，本研究的病例数量有限。此外，本研究只在一个医院ICU 中进行，这些结果无法代表多治疗中心的治疗结果，更准确的结论有赖于未来大样本的对照研究。