β-酮硫解酶缺乏症一例

陈艳霞 袁姝华 钱 娟 莫李媚 吴鸿雁 谢 丹 李立钦 王 剑

经患儿家属知情同意后，对患儿及其父母的血液样本进行全外显子基因检测。患儿ACAT1基因(NM_000019.3)存在错义变异，即c.1229C>T,p.Ala410Val(纯合)，[Chr11(GRCh37):g.108018602C>T]，属纯合突变; 其父母均携带该位点变异，属杂合突变。见图1。

1 为患儿检测结果，属纯合突变 2 为患儿父亲检测结果，属杂合突变 3 为患儿母亲检测结果，属杂合突变图1 患儿及其父母基因检测结果

患儿入院诊断：代偿性休克，惊厥，代谢性酸中毒，低血糖症。入院后予吸氧、心电监测、止惊、纠正酸中毒(简称纠酸)、纠正低血糖、快速液体复苏等处理。急查血气分析提示严重代谢性酸中毒，予5%葡萄糖液(维持血糖在正常高值)+5%碳酸氢钠(SB)维持性静脉输注等治疗，仍难以纠正；患儿出现呼吸深慢等中枢性呼吸衰竭表现，予机械通气。入院第2天行腹膜透析治疗。入院第5天患儿酸中毒得以纠正，但不能有效恢复自主呼吸，考虑为严重代谢性酸中毒导致的呼吸中枢损害。机械通气36 d后，患儿恢复自主呼吸，遂撤去呼吸机。经口喂养训练后，患儿进食正常，机体内环境趋于稳定，住院55 d后出院。出院后1个月(10月龄)因“感冒咳嗽伴呕吐”再次发生代谢性酸中毒，入院予SB纠酸、葡萄糖维持，治疗5 d后痊愈出院。现每月门诊随访，患儿体格、神经和运动发育与同龄儿相仿。

2 讨 论β-酮硫解酶缺乏症(beta-ketothiolase deficiency，BKD)又称粒线体乙酰乙酰辅酶A硫解酶缺乏症，是一种罕见的常染色体隐性遗传病，为影响异亮氨酸和酮体代谢的出生缺陷病(OMIM #203750，607809)[1-2]。BKD是由染色体 11q22.3-23.1区ACATl基因突变所致，临床上以间歇发作的酮症酸中毒为主要表现，患儿可出现有机酸尿。ACAT1基因编码的粒线体内乙酰乙酰辅酶A硫解酶在肝细胞内可催化异亮氨酸分解代谢过程中2-甲基乙酰乙酰辅酶A的硫解作用，生成乙酰辅酶A，最后生成酮体。在肝外组织酮体的利用过程中，乙酰乙酰辅酶A硫解酶催化乙酰乙酰辅酶A，生成乙酰辅酶A，进入三羧酸循环产生能量。由于ACAT1基因突变，线粒体内乙酰乙酰辅酶A硫解酶活性降低，导致异常中间代谢产物在体内堆积，从而出现酮症酸中毒等临床表现[3-4]。

BKD的发病率不高。自1971年报道以来，世界范围内约有百例患者通过酶分析和(或)遗传分析被确诊[5]。BKD无明显的种族特异性，美国明尼苏达州的BKD发病率约为1/23.2万名新生儿[6]，越南北部约为1/19.0万名新生儿[7]，印度海得拉巴约为1/11.1万名新生儿[8]。中国的报道多为散发病例，鲜见流行病学的相关分析资料。在文献[5]报道的149例BKD患者中，出现105种ACAT1突变类型, 多数为单个碱基突变，以ACAT1基因的错义变异、无义变异或剪接位点改变为主，偶见大片段缺失、插入和重复。

患儿的首次酮症酸中毒症状多发生于6～36月龄，重症基因型的首次发作时间为6～11月龄，轻症基因型为12～17月龄，新生儿期发作较罕见[2]。BKD的诱发因素包括禁食、感染、应激、高蛋白饮食等，常作为呼吸或消化系统疾病的并发症出现。该疾病的主要临床表现是严重的代谢性酸中毒(如酮症酸中毒)，在定期随访的患者中发作频率较低，约34%～46%的患者仅发生过1次[2,9]。这意味着早期诊断和定期随访可有效预防患儿发生严重的代谢性酸中毒，降低死亡风险。BKD亦可伴发神经系统症状，如发育迟缓、共济失调、肌阵挛和其他锥体外束症状，多由严重的代谢性酸中毒引起，通常伴有基底神经节病变[2]。亦有报道显示，患儿在第1次酸中毒前，即可出现发育迟缓[10]。

BKD的确诊依赖于酶活性检测和(或)基因诊断。以往使用成纤维细胞测量钾离子活化的乙酰乙酰辅酶A硫解酶活性作为诊断BKD的金标准[11]。目前，基因组PCR和直接测序进行突变分析是诊断BKD的主要方法。

BKD的治疗主要包括两个方面，即急性发作时酸中毒的纠正和非发作期的管理。急性发作时，即使患者血糖正常，也应予葡萄糖静脉输注，可抑制酮体的生成。在密切监测血糖的同时，使用胰岛素(1 U)与足量的葡萄糖(4～6 g)配置混悬液输注，可预防患儿发生严重的酮症酸中毒；因为肝内的游离脂肪酸是酮体的主要来源，胰岛素能抑制脂肪分解为游离脂肪酸,抑制酮体生成，从而纠正酮血症[12]。目前，对于SB治疗代谢性酸中毒仍存在争议，故一般情况下不建议使用。如果有效抑制了患儿体内酮体的生成，可避免其接受透析治疗。在Nguyen等[7]报道的41例越南BKD患者中，只有4例进行了血液透析。在非发作期时，应避免因进食异常(如禁食)而发生的严重新陈代谢紊乱。如发生呕吐、食欲不振或感染等情况，必须口服足量的葡萄糖补充剂，以避免发生酮症酸中毒。如发生中重度尿酮，可静脉输注葡萄糖。患者应限制饮食中的蛋白质含量[1.5～2.0 g/(kg ·d)]，减少异亮氨酸的负荷。患者还应限制过多脂肪的摄入，禁止生酮饮食。若患者的游离肉碱水平较低，则可考虑补充左旋肉碱[2]。

本例患儿以感染、饥饿为诱发因素，并发严重代谢性酸中毒，予大剂量SB纠酸、葡萄糖维持输注治疗效果不理想，加用腹膜透析治疗后酸中毒逐步被纠正。因严重代谢性酸中毒导致的呼吸中枢损害，需使用呼吸机辅助呼吸以维持其生命。在本例患儿的家族史中，其祖父母系近亲结婚；既往鲜见因近亲结婚导致本病的相关文献；但患儿旁系亲属(姑姑)智力低下，伯母曾有死产史，故患儿具有可能诱发基因突变的相关家族史，如家人高度重视，及早行产前诊断或新生儿筛查，或出生后及时行尿液气相色谱有机酸分析和血串联质谱检测，必要时行全外显子基因检测，可早期从基因水平明确诊断，及时给予干预，对该疾病的控制和预后的改善起着重要作用。

临床上BKD少见，由于无种族特异性，不少病例未得到明确诊断。在一些国家已开展针对BKD的新生儿筛查，但存在漏诊情况[6]。若BKD被早期发现和合理干预，则患儿预后一般较好。对有可疑家族史的患儿，可行产前诊断或新生儿筛查。对于在无明显诱因下出现的难以纠正的代谢性酸中毒，或不明原因的昏迷，或精神运动语言发育迟缓的患儿应警惕BKD的可能，可送血液或尿液标本行串联质谱分析，以尽早明确诊断。