胃食管反流病与胸痛发生机制的相关性研究进展

阿里木江·吾布力卡斯木 麦麦提艾力 克力木·阿不都热依木

胃食管反流病（Gastroesophageal reflux disease，GERD）是一种较常见的胃肠道疾病，烧心、反流症状为其主要特征。此外，GERD还可引起其他系统症状。目前GERD的患病率因人们生活习惯改变有所增加，特别是在北美和东亚国家。一项系统的调查显示，GERD的患病率北美为18.1%～27.8%，欧洲为8.8%～25.9%，东亚为2.5%～7.8%，中东为8.7%～33.1%，澳大利亚为11.6%，南美为23.0%[1]。亚洲GERD的患病率在过去10年里有所增加[2]。Bhatia等[3]进行的一项基于多中心医疗机构的研究表明，GERD在印度人中的患病率为7.6%。由此可见，GERD患者在世界各地区均普遍存在，且有逐渐增加的趋势，各地区医疗机构也逐渐重视该疾病的诊疗。

尽管，反酸、烧心是GERD主要是临床症状，仅仅将烧心和反流作为GERD的明确诊断标准并不敏感[4]。此外，GERD可能会出现各种其他症状，包括哮喘、胸痛不适、吞咽困难、打嗝、上腹痛、恶心和腹胀、咳嗽、声音嘶哑、清喉、喉咙痛或灼热、喘息和睡眠障碍等。胸痛作为GERD较常见且重要的临床表现，其症状较重，不易与冠心病区分，极易误诊为冠心病（cardiovascular system disease，CAD）而延误病情，给患者造成不必要的痛苦和经济损失，严重者甚至造成生命危险，故本文中笔者就GERD合并胸痛机制的最新研究进展进行重点总结。

一、GERD合并胸痛的概述

根据是否有CAD相关阳性辅助检查结果，GERD导致的胸痛可分为心源性胸痛和非心源性胸痛（non-cardiac chest pain，NCCP），前者可见有心电图或者心血管造影异常；后者虽然有明显的胸痛症状，但是一般难以发现心脏相关的阳性结果。

1.心源性胸痛：心源性胸痛合并GERD患者的临床上表现为类似心绞痛样的疼痛。多项研究表明GERD与缺血性心脏病有关[5]。既往研究已经表明，CAD患者的反流患病率超过40%，其中40%～70%的反流病例与胸痛症状直接相关[6]。由于多数医师及患者对GERD认识不足，加之多数患者先就诊于心血管科，故目前尚未有研究证实GERD导致心源性胸痛的发病率及流行病学分布特点。

2.NCCP：是在我任何CAD证据的情况下出现类似心绞痛的疼痛[7]。NCCP的患病率从13%～33%[8]。诸多研究表明NCCP与GERD有关联，并提示GERD是NCCP最常见的胃肠道原因[9]。如胸痛同时伴有反酸、咳嗽、吞咽困难和腹胀病史的患者应考虑GERD导致的NCCP[8]。20%～50%的非缺血性胸痛患者有食管异常[10]。46%的冠状动脉造影正常且胸痛的患者被发现患有GERD[5]。此外，CAD患者的胸痛部分可由胃食管反流性胸痛引起[11]。在过去的几十年中，NCCP的入院数有所增加，基于人群的研究估计NCCP的患病率在23%～33%，占所有急诊症状的2%～5%，占急诊科所有胸痛病例的50%以上[11]。因此，及时、准确的诊断在临床治疗中极为重要，同时亦具有极大挑战性。

二、GERD导致胸痛的解剖学基础

胃和食管中抗反流屏障由多个生理和解剖组件组成，它们共同作用是防止内容物从高压远端隔室回流到低压近端隔室，其中最重要的抗反流屏障是胃食管括约肌（low esophageal sphincter，LES），因此正常生理情况下，食管内无胃酸反流。LES内压在6 mmHg以下，静息LES长度≤2 cm，或腹内长度≤1 cm、His角变平、膈食管韧带松弛和断裂的患者发生反流的风险增加，进而导致胸痛、哮喘、呼吸睡眠暂停等多种并发症[12]。

支配心脏的副交感神经节前纤维行走于迷走神经干中，节后纤维支配窦房结、房室交界、心房肌、房室束及其分支。其中，右侧迷走神经主要支配窦房结，左侧迷走神经主要支配房室交界区[5]。疼痛纤维和胸体组织的疼痛纤维有时在中枢神经系统中相互重叠和交叉；有可能同一脊髓节段中的相同神经元共用共同的传导通路[13]。由于食管和心脏间隔较近，食管反流所产生的刺激可能同时影响心脏。

三、GERD导致胸痛发病机制

（一）GERD导致心源性胸痛发病机制

1.传入神经均为迷走神经：研究显示，远端食管和心脏共享共同的传入迷走神经供应[8]。GERD患者胃酸反流可能使共用的迷走神经兴奋而引起窦性心动过缓。心率变异性是自主神经系统功能的一种经过充分研究的非侵入性测量方法。Sakamoto等[14]认为窦性心动过缓伴胸痛患者心率变异明显比非窦性心动过缓者异常。

2.心房颤动：由于左心房靠近食道，左心房与食管的后壁仅有5.1 mm的组织层分隔[15]。因此，GERD所致食管局部炎症可能浸透食管全层，食管壁的慢性刺激可能会导致局部心包炎或房性心肌炎，心脏活检显示66%的孤立性心房颤动患者发生心肌炎[16]。此外，人类食管酸灌注后冠脉血流量减少，而心脏移植受体患者因心脏失神经而缺乏此影响，表明这是神经反射。因此，胃酸冲洗造成的冠脉血流障碍也可能引起房颤[10]，心房颤动使缺血性中风的风险增加近5倍，心力衰竭的风险增加近3倍，继而引起胸痛不适[17]。研究表明，质子泵抑制还可以减轻症状性心律失常负担[16]。一项研究表明，自主神经系统被认为是介导心房颤动的重要因素[18]。Liu等[16]发现迷走神经张力增加缩短心房有效不应期，其离散度会增加功能障碍，导致波形破裂新的子波形成和房颤的持续存在。说明心房颤动极有可能是导致心脏缺血而出现胸痛的重要原因。

3.食道酸性：研究显示，食道酸性增加可显著降低缺血性心脏病患者的冠脉血流速度和体积，产生心律失常，诱发缺血性心电图改变，并产生典型的心绞痛样疼痛[5]。伴有GERD病史是与血管痉挛性心绞痛（vasospastic angina，VSA）之间存在相关的因素之一；同时发现VSA患者的GERD发生率明显高于器质性CAD患者或无器质性CAD或VSA患者[19]。

4.其他心脏自身因素：GERD患者食管内可产生炎症细胞因子，进入循环的炎症细胞因子在心房颤动的发生中也起重要作用[20]。如患者自身有动脉斑块裂痕或糜烂，会导致5-羟色胺、组胺、血栓烷A2、缓激肽、活性氧、腺苷等化学介质释放到冠状动脉腔中，血小板活化以及血栓形成，阻塞冠状动脉并明显减少血流量，更加加重胸痛症状[5]。

（二）GERD导致NCCP发病机制

1.神经传入通路交叉作用：食道与其他器官（如心脏和肺）之间的跨器官沟通最可能取决于迷走神经和内脏脊髓传入纤维的神经支配。研究结果表明，此些器官的伤害感受传入信息主要通过脊髓内脏神经传递，并会聚到胸椎脊髓相同部分的脊髓神经元上，来自发炎器官的传入输入与“未受影响”器官的传入输入的收敛可能会导致敏化和将疼痛的起源归因于给定器官困难[5]，从而导致胸部心绞痛样疼痛。

2.酸暴露时间（acid exposure time，AET）：反射液的酸度是判断典型反射症状的重要决定因素[9，21]。反射液的酸度是将反射发作理解为胸痛的一个重要因素，因其与胸痛相关的反射发作与酸性有关，与胸痛相关的反射发作的最低点pH显著降低，酸化持续时间显著延长[9]。与生理盐水相比，当球囊扩张之前注入酸时，感觉会增强[22]。这表明酸度在感知胸痛时有重要作用。AET也能缓解高达78%患者的症状[23]，40%的患者有病理性AET与胸痛呈正相关[9]。

3.胃酸容积清除时间：与胸痛发作时，胃酸的容积清除时间明显高于不伴有胸痛的患者，容积清除时间与近端范围有很好的相关性[9]。这表明反射物的体积可能是胸痛的重要决定因素。因此，大量酸反流的存在时间较长似乎是将反射发作理解为胸痛的主要原因。

4.其他临床药物作用：在临床工作中，阿片类药物对GERD有相互矛盾的生理效应。一方面，阿片剂引起LES张力增加，减少食管和胃分泌物接触，对GERD有保护作用[24]；另一方面，阿片剂损害有效的食管蠕动，延迟胃排空，使GERD恶化[4]。在胃瘫患者中，长期使用阿片剂与更严重的烧心、反流、口腔酸味和胸部不适有关[25]。然而，目前阿片剂对NCCP和食管功能的影响的数据有限，其在GERD患者中是否导致胸痛仍需要进一步研究。

综上所述，GERD合并胸痛与传入神经均为迷走神经、心房颤动、食道酸性、其他心脏自身因素有关，充分表明了GERD和胸痛的相关性，但是循环炎症因子及化学介质导致的心源性胸痛发病机制仍需进一步研究；此外，由于基层医院对GERD认识不足，再加胸痛性质与CAD具有极其相似性，甚至部分CAD可能由GERD导致，通过充分了解GERD和胸痛的机制和关系，并将其利用在临床工作中，对患者进行快速、精准的评估，减少众多患者的误诊率，避免延误患者病情或给患者造成经济损失。