胃癌的抗血管生成治疗方式

屈明林

胃癌的常规治疗方式主要有化疗和外科手术治疗，早期阶段，手术治疗能达到一定的效果，但对大多数患者来说，发现时已经失去了手术治疗的机会，而化疗对人体的副作用较大，不适宜作为一种长期的治疗方式。大量临床研究发现，肿瘤的生长和转移等均与血管的生成相关，也就是说抑制血管的生成能够抑制肿瘤的生长和转移，抗血管生成的药物能够抑制血管的生成，也可重新组成肿瘤血管系统，降低其微血管密度。目前这一治疗方式已经成为胃癌治疗的热点方向，按照胃癌抗血管生成治疗药物的作用机制划分治疗方式，主要包括以下几种。

阻断血管生成因子及其受体的作用

血管内皮生长因子VEGF是肿瘤血管生成的重要促进因子，VEGF及其受体结合后自身磷酸化，激活写有信号的通路，调节内皮细胞的增殖和迁移，促进血管的新生，研究抗血管生成药物多是以VEGF和VEGFR为治疗靶点。目前在众多的抑制VEGF基因表达的研究中，单克隆抗体能够直接作用于VEGF本身和其受体的外功能区，包括小分子在内的氨基酸激酶抑制剂等可直接作用于血管生成的受体，在临床上这两种方式已得到应用。贝伐珠单抗能够与血管内皮生长因子特异性结合，抑制肿瘤血管的生成;瑞格非尼、阿帕替尼等都是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，能与血管内皮生长因子受体结合，抑制血管的生成;相关研究表明，N-去硫肝素、非甾体抗炎药等能够抑制VEGF基因的表达，降低肿瘤组织的微血管密度，从而抑制胃癌的增殖和侵袭。

阻断细胞外基质反应或降解

基质金属蛋白酶-9基因的表达与肿瘤的大小和侵袭的深度，微血管密度等存在较紧密的联系，它主要通过降解血管基底膜和细胞外的基质，从而使血管得到新生。研究发现，金属蛋白酶组织抑制因子-2和1能抑制肿瘤血管的生成，不会对已经存在的血管形态不受影响。

抑制内皮细胞增殖或促进其凋亡

抗血管生成的抑制剂主要通过抑制内皮细胞的增长和促进其凋亡，从而抑制肿瘤血管的新生与转移。贝伐珠单抗、雷莫芦单抗等针对VEGFA的单克隆免疫球担保抗体，是血管生成的重要介质，它可以降低胃癌细胞的生长速度并促使其凋亡。雷莫芦单联合抗程序化細胞死亡蛋白1/程序性细胞死亡配体1抗体对肿瘤细胞具有诱导协调作用，能较好地治疗控制血管的新生。

抗血管生成基因治疗

该治疗方式主要是干预肿瘤血管的调控因子及作用环节。理论上，利用基因工程技术可以操控血管生长调节因子的表达，目前已经有人成功配对出抑制VEGF受体的KDR/Flk-1的反义寡核苷酸。

抗血管生成联合治疗

抗血管生成联合人表皮生长因子受体HER2治疗，HER2具有酪氨酸激酶活性，能够激活信号转导通路，刺激细胞的增殖。在HER2克隆抗体治疗后，患者大多表现出抗药性。研究表明，在与贝伐珠单抗、曲妥珠单抗及多西他赛的联合治疗可以增加HER2阳性乳腺癌患者的病理缓解率。在与免疫检查点抑制剂的联合使用中，VEGF信号通路参与肿瘤免疫的调节，在增强机体免疫方面有较好的协调作用，肿瘤微环境的免疫抑制状态还与免疫抑制性炎性因子和转化生长因子有关。

胃癌细胞的快速分裂和转移需要机体源源不断地提供氧气和能量，为满足需求，肿瘤需要不断生成相关新血管，胃癌细胞正是通过血管生成的通路调节心血管生成。抗血管生成治疗主要从两个方面对胃癌的生成进行抑制，一方面通过抑制肿瘤血管生成，阻断肿瘤生长和转移必需的氧气和营养供应，另一方面诱导肿瘤血管正常化分裂，从而降低肿瘤的出现和转移率。目前，许多抗血管生成的药物已经在转移性或可切除性胃癌患者中进行使用研究，抗血管生成治疗的下一步可以和化疗药物联合使用，对其安全性和有效性进行进一步研究。

（作者单位：安岳县人民医院）