致病性抗脑抗体存在于神经梅毒或布氏杆菌病5例临床分析

秦开宇， 闫 铄， 马小扬， 伍文清， 黄宇明， 许东梅

在过去的十几年中，抗脑抗体被发现与各种自身免疫疾病相关[1]。根据其结合的抗原，可将其分为结合神经元或非神经元的抗体，结合细胞外抗原或细胞内抗原的抗体[2]。分别针对位于神经元表面受体的抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR)与星形细胞膜通道的抗水通道蛋白4(aquaporin-4,AQP4)是具有致病性的，其产生与肿瘤[3,4]、遗传易感性[5]、感染等相关。对于感染病因，文献中报道较多的是病毒性脑炎后继发的致病性抗脑抗体[6～10]，幽门螺杆菌[11]、莱姆病螺旋体[12]、弓形虫感染后[13]继发也有报道。布氏杆菌病感染后目前国内外未见报道。梅毒感染后所继发我们曾报道过2例[14]，文献中仅有1例报道[15]。现将我们诊治的4例神经梅毒及1例布氏杆菌病后出现致病性抗神经抗体病例作回顾性总结，旨在引起对感染与致病性抗脑抗体相关性的关注。

1 材料和方法

1.1 一般资料 收集2014年3月-2017年7月首都医科大学附属北京地坛医院收治的5例感染后抗NMDAR或抗AQP4阳性的患者，4例男性符合神经梅毒诊断标准[16]，1例女性为慢性期布氏杆菌病，年龄分别为37岁、51岁、39岁、51岁、29岁。

1.2 研究方法 回顾性分析5例患者的临床表现、辅助检查及治疗转归。所有患者均行脑脊液常规、生化、病原学检验；4例以精神行为异常及认知障碍或视神经病变为表现的神经梅毒患者行血液及脑脊液自身免疫性脑炎抗体检验，包括抗NMDAR抗体、抗富含亮氨酸胶质瘤失活蛋白1(leucine-rich glioma-inactivated protein 1，LG1)抗体、抗γ-氨基丁酸B受体(γ-aminobutyric acid Breceptor,GABAbR)抗体等及抗AQP4抗体和副肿瘤相关抗体(抗Hu、Ri、Yo)等检验，均行头部MRI检查；1例慢性期布氏杆菌病存在延髓极后区症状患者行血液抗AQP4抗体检验、颈椎增强MRI检查及病灶切除后病理检验。

2 结 果

2.1 临床表现 5例患者年龄29岁～51岁，病程3 m～2 y，慢性期布氏杆菌病患者延髓极后区症状及视力下降症状为亚急性起病；神经梅毒4例患者均为慢性起病。4例神经梅毒患者表现为痴呆、精神行为异常或视力下降；1例慢性期布氏杆菌病患者表现为延髓极后区症状、视力下降及颈髓受累症状。1例神经梅毒及1例布氏杆菌病合并抗AQP4阳性患者，致病性抗体表现典型；3例神经梅毒合并抗NMDAR患者致病性抗体临床表现较轻、不典型(见表1)。

2.2 辅助检查 3例患者(例1、3、4)血及脑脊液抗NMDAR阳性，2例患者(例2、5)血抗AQP4阳性。3例抗NMDAR阳性患者头部MRI均异常，2例抗AQP4阳性患者头部或颈髓MRI可见典型异常病灶(见图1)。1例慢性期布氏杆菌病合并抗AQP4阳性患者(例5)病灶切除术后病理未见病原菌，可见炎症型免疫反应(见表2)。

2.3 治疗及转归 4例神经梅毒合并抗NMDAR或抗AQP4患者经驱梅治疗后症状改善，出院后规范驱梅，例1、2随访4 y无复发，例3随访1 y无复发，例4随访2 y无复发。1例慢性期布氏杆菌病合并抗AQP4阳性患者经手术及激素冲击治疗，因并发感染，未行免疫抑制剂治疗，3 m后复发，表现为右眼视力下降。

3 讨 论

苍白密螺旋体及布氏杆菌被称为容易潜伏的病原微生物，可影响全身各器官，导致慢性感染。神经系统受累为两种病原微生物较为严重的表现。该组4例神经梅毒患者及1例慢性期布氏杆菌感染患者脑脊液检测到抗NMDAR或血检测到抗AQP4。抗NMDAR抗体与抗AQP4是具有致病性的抗脑抗体，本组5例患者均有相应症状：3例神经梅毒合并抗NMDAR患者(例1、3、4)表现为痴呆、精神行为异常或视力下降；1例神经梅毒合并抗AQP4(例2)表现为痴呆、癫痫、精神行为异常。1例布氏杆菌病合并抗AQP4(例5)表现为视力下降、延髓极后区症状。提示以产生致病性抗脑抗体为特点的免疫反应是一部分神经梅毒或慢性期布氏杆菌病继发神经系统损害的发病机制。

苍白密螺旋体是细胞外病原微生物，包括可与抗体结合的亚群以及不与抗体结合的亚群。其外膜缺乏有免疫原性的脂多糖，且脂蛋白未暴露于病原表面，故可逃避宿主免疫反应导致梅毒慢性感染[17]。布氏杆菌是细胞内病原菌，故容易逃避巨噬细胞及中性粒细胞的吞噬杀伤作用和细胞外抗体及补体的宿主免疫反应而导致慢性感染[18]。

宿主感染苍白密螺旋体或布氏杆菌后，细胞免疫发挥主要作用。早期通过如NK细胞、中性粒细胞及巨噬细胞等非特异的先天免疫反应而减少感染病原菌数量。继之通过克隆选择特异性淋巴细胞的适应性免疫反应产生免疫记忆功能[18,19]。

慢性感染继发抗脑抗体产生文献中已有报道。其机制尚不清楚，曾提出多种假说，包括：分子模拟假说[20]、病原菌感染导致组织损伤暴露自身抗原[21]、病原菌细胞受体的自身免疫交叉反应[22]、病原菌激活自身免疫反应细胞等[23]。

病原微生物的感染可导致宿主的多克隆B细胞活化[24]。在B细胞早期发育中，前体B细胞可产生多样化抗体，包括具有潜在致病作用的自身反应抗体克隆[25]。健康人通过骨髓内的中央耐受调节点以及外周的耐受调节点可以消除自身免疫抗体[26]。Elizabeth Cotzomi等证明在抗AQP4阳性的NMOSD患者存在中央及外周B细胞耐受调节点异常从而导致不能消除自身免疫抗体[27]。梅毒及布氏杆菌慢性感染可能通过改变免疫耐受调节点功能导致清除自身免疫抗体的障碍。

表1 5例患者临床表现、治疗及转归

表2 5例患者辅助检查结果

梅毒或布氏杆菌慢性感染后的先天免疫及适应性免疫导致CD4+辅助T细胞因不同的生理状况及刺激信息而分化为不同功能的效应细胞如调节性T细胞以及Th17效应T细胞，其在针对细胞外病原菌的免疫反应及调节自身免疫反应中发挥作用[28]。梅毒或布氏杆菌的慢性感染可能通过改变免疫状况而致神经系统自身免疫及疾病表现不典型。Jun-ichi Kira等[29]报道幽门螺杆菌感染后通过改变Th1、Th17等与自身免疫有关的效应T细胞功能而对多发性硬化起保护作用，而加重了AQP4抗体阳性的视神经脊髓炎谱系疾病的病变。该组3例神经梅毒合并抗NMDAR阳性患者的致病性抗体所致症状不典型，只表现为痴呆及精神症状，无运动障碍、癫痫、意识障碍、自主神经障碍等表现。1例神经梅毒及1例布氏杆菌病感染合并抗AQP4阳性患者致病性抗体所致症状表现典型，存在大脑综合征及皮质下及胼胝体白质病灶或存在视神经受累、延髓极后区综合征及极后区高信号病灶。

本组慢性期布氏杆菌病合并抗AQP4阳性患者因家属不同意，未应用免疫抑制剂，在手术及激素冲击后短期内复发，提示手术治疗对于存在自身免疫疾病的患者是应激因素，可能是短期内复发的原因之一。其余4例神经梅毒合并抗NMDAR阳性或抗AQP4阳性患者仅给予青霉素治疗，预后较好，随访1～4 y未复发，提示与慢性梅毒感染相关的致病性抗脑抗体表现，经过积极的抗病原微生物治疗预后好。

综上所述，梅毒或布氏杆菌病慢性感染可能通过改变宿主的免疫状态而发生神经系统自身免疫疾病。神经梅毒患者合并抗脑抗体患者经驱梅治疗后症状改善，短期随访无复发。感染合并神经系统自身免疫疾病患者应尽量避免手术应激。

本研究存在一定局限性。样本量小，随访时间较短；随后的研究中需进一步扩大样本量：神经梅毒合并抗脑抗体的患者进一步分为单纯驱梅治疗组以及应用免疫治疗合并驱梅治疗两组，以比较其远期复发情况差异。

图1A：例1患者右侧额叶Flair高信号;B、C：例2患者双侧颞叶内侧Flair高信号，脑室旁白质高信号；D、E：例3患者双侧颞叶内侧Flair高信号，双侧放射冠长T2信号；F：例5患者延髓极后区及C1～3脊髓髓内异常信号