冠心病患者依洛尤单抗三联调脂治疗用药分析与药学监护

杨文，谢诚

(1.苏州大学附属第一医院药学部，苏州 215006；2.安徽省芜湖市第一人民医院药学部，芜湖 241000)

冠心病是指由于冠状动脉粥样硬化使管腔狭窄或闭塞导致心肌缺血、缺氧或坏死而引发的心脏病。目前认为，血脂异常尤其是低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)增高是动脉粥样硬化发生、发展的主要危险因素[1]。他汀类药物除了具有降LDL-C作用外，还兼有稳定斑块、抗炎、改善内皮功能和抑制血小板聚集等多效性[2]，因此在冠心病相关指南中均将其作为Ⅰ类推荐[3- 4]。前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)抑制药可通过抑制PCSK9阻止LDL受体(low density lipoprotein-receptor，LDL-R)降解，促进LDL-C清除。我国国家药品监督管理局于2019年1月26日批准PCSK9抑制药依洛尤单抗用于治疗成人动脉粥样硬化性心血管病(arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)，以降低心肌梗死、卒中和冠状动脉血运重建风险。笔者在本文介绍临床药师参与1例冠心病患者的调脂治疗，并对患者进行药学监护，探讨治疗和药学监护方案的合理性。

1 病例介绍

患者，女，63岁，身高165 cm，体质量53 kg，因“经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)后2个月余，胸闷胸痛1周”于2019年4月5日入住苏州大学附属第一医院心血管内科。患者2019年1月30日因“急性心肌梗死”行急诊PCI，术中见左前降支(left anterior descending，LAD)远端狭窄80%～90%，左回旋支(left circumflex coronary artery，LCX)远端多处次全闭塞，右冠状动脉(right coronary artery，RCA)中段狭窄50%，后降支近段狭窄60%，于LAD植入药物洗脱支架(drug eluting stent，DES)1枚，术后给予阿司匹林肠溶片100 mg，qd，替格瑞洛片90 mg，bid，瑞舒伐他汀钙片10 mg，qd，依折麦布片10 mg，qd等治疗。2019年2月12日再次行PCI，术中见LAD支架血流通畅，远端狭窄50%～60%，LCX远端多处次全闭塞，钝缘支粗大近端狭窄70%，RCA中段狭窄50%，后降支近段狭窄60%，于LCX植入DES支架1枚，手术后将替格瑞洛片调整为硫酸氢氯吡格雷片75 mg，qd。2019年2月17日因肝功能异常停用瑞舒伐他汀钙片，加用多烯磷脂酰胆碱胶囊456 mg，tid。2019年2月24日患者无胸痛胸闷等症状，出院。1周前患者又出现活动后胸闷胸痛，位于前胸部，休息和服用“麝香保心丸”后缓解，2 d前上述症状较前加重。既往有“高血压”病史30余年，血压最高达160/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，平时口服缬沙坦胶囊80 mg，qd，琥珀酸美托洛尔缓释片47.5 mg，qd，苯磺酸氨氯地平片5 mg，qd，血压控制在约140/90 mmHg。入院体检：体温36.8 ℃，脉搏64 次·min-1，呼吸16次·min-1，血压142/71 mmHg。双肺呼吸音清，未闻及明显干、湿性啰音。心率64次·min-1，律齐。下肢无水肿。入院诊断：冠心病，PCI术后，高血压病。

2 主要治疗经过和用药分析与监护

2.1主要治疗经过 患者入院后口服阿司匹林肠溶片100 mg，qd，氯吡格雷75 mg，qd，氟伐他汀缓释片80 mg，qd，依折麦布10 mg，qd，琥珀酸美托洛尔缓释片71.25 mg，qd，缬沙坦胶囊80 mg，qd，苯磺酸氨氯地平片5 mg，qd，多烯磷脂酰胆碱胶囊456 mg，tid等。2019年4月11日行PCI，术中见 LAD开口狭窄50%，原支架血流通畅，远段狭窄50%～60%，LCX原支架血流通畅，远段斑块浸润，狭窄40%～50%，RCA中段次全闭塞，远段斑块浸润狭窄70%，于RCA中段及远端各置入DES支架1枚，术后予皮下注射依洛尤单抗注射液140 mg，每14 d 1次。2019年4月19日患者胸痛症状较前明显缓解，出院。截止2019年8月12日，临床药师在患者出院后已4次电话回访，对其病情和实验室检查结果进行评估。患者血脂和肝功能检查结果见表1。

2.2用药分析与监护 对于ACS患者，LDL-C目标值为1.8 mmol·L-1以下或较基线下降50%。考虑到长期停用他汀类药物有可能增加主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events，MACE)发生风险[5]，且根据《2016年中国成人血脂异常防治指南》[6]“如果应用他汀类后发生不良反应可采用换用另一种他汀、减少剂量或隔日服用等方法处理”，故此次入院后建议在依折麦布的基础上换用氟伐他汀。治疗10 d后患者LDL-C明显下降，而转氨酶未见明显升高。但与此同时，该患者脂蛋白(a)[Lp(a)]始终维持在高水平，最新研究显示Lp(a)每降低100 mg·L-1就能够达到等同于LDL-C每降低1 mmol·L-1所带来的心血管不良事件风险减少的获益[7]。目前降低Lp(a)水平的治疗选择非常有限，且最新研究显示他汀类药物可显著增加Lp(a)水平[8]，而PCSK9抑制药无论单独应用还是与他汀类药物联合应用均可明显降低Lp(a)水平[9]。因此，该患者在氟伐他汀联合依折麦布的基础上加用依洛尤单抗。此时，临床药师告知患者应用依洛尤单抗期间可能出现上呼吸道感染、流感样反应及注射部位局部疼痛等不良反应，如出现上述症状应及时告知。

表1 患者血脂和肝功能检查结果

患者出院时，临床药师重点针对其调脂治疗方案进行用药教育并制定随访计划，包括3种药物最常见不良反应和治疗过程中复查血脂、转氨酶和肌酸激酶的时机。

3 讨论

3.1调脂药物的联合应用 他汀类药物联合依折麦布是目前调脂药物联合应用的首选方案，因这两种药物可分别影响胆固醇合成和吸收，从而产生良好协同作用。多项临床试验均证实依折麦布与不同种类他汀类药物联用有良好调脂效果[10]。然而DAVISHR等[11]研究显示，联合治疗在取得更低LDL-C水平的同时并未能显著降低全因死亡和心血管死亡发生风险，但随后CANNON等[12]研究则显示，ACS患者在辛伐他汀基础上加用依折麦布能够进一步降低MACE发生风险，可能因为依折麦布可通过降低LDL-C[13]和脂蛋白相关磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2，LP-PLA2)[14]水平，从而延缓ASCVD进展并使斑块趋于稳定。

PCSK9抑制药包括依洛尤单抗和阿利库单抗，SABATINE等[15]研究和SCHWARTZ等[16]研究均显示，在他汀类药物基础上加用PCSK9抑制药可进一步降低LDL-C，还可改善其他血脂指标，并可显著降低MACE发生。《中国成人血脂异常防治指南》(2016年修订版)[6]指出，经最大剂量调脂药物(如他汀类药物+依折麦布)治疗，LDL-C水平仍不达标的ASCVD患者可加用PCSK9抑制药组成不同作用机制调脂药物三联合用。2018年《美国血胆固醇管理指南》[1]也指出，经最大可耐受量他汀类药物联合依折麦布治疗后LDL-C≥1.8 mmol·L-1的极高危ASCVD患者，可考虑加用PCSK9抑制药。

3.2调脂药物对肝功能的影响 总体而言，他汀类药物临床安全性良好，仅少部分患者使用后出现丙氨酸氨基转移酶(ALT)和(或)天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高，停药后一般可逐渐恢复正常，其具体机制尚不明确，可能由于他汀类药物引起肝细胞膜结构改变从而导致肝酶渗漏。由于中国人群对他汀类药物耐受性较欧美人差，故仍需警惕他汀类药物所致肝脏不良反应。一项系统评价表明，他汀类药物与转氨酶升高显著相关且呈剂量依赖性，其中阿托伐他汀发生率最高，其次是瑞舒伐他汀和洛伐他汀，而氟伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀发生率与安慰药相比差异无统计学意义[17]。GREACE研究表明，对于轻中度肝功能异常冠心病患者，他汀类药物的心血管获益远大于肝损伤风险[18]。与此同时，有研究显示，与单用他汀类药物相比，依折麦布联合他汀类药物导致肝酶升高的发生率有轻微升高，但差异无统计学意义[19]。

针对依洛尤单抗，有Meta分析显示，其对肝酶影响较小，很少引起转氨酶大于3倍正常上限值(upper limit of normal，ULN)，与安慰药组相比差异无统计学意义[20]。另有一项轻中度肝损伤志愿者参与的研究表明，依洛尤单抗可显著下调肝损伤患者LDL-C水平，但与肝功能损伤程度增加之间未观察到显著相关性，提示依洛尤单抗对轻中度肝损伤患者安全有效，且无需调整剂量[21]。

综上所述，临床药师参与该例冠心病患者的调脂药物治疗，并对其进行干预、监护、教育和随访，治疗方案经调整后患者各项指标均明显改善。短期观察显示，该患者他汀类药物、胆固醇吸收抑制药和依洛尤单抗三联调脂治疗方案安全有效，但长期疗效和安全性还有待进一步证实。