影响拟行外科手术高龄患者基础肾功能的危险因素分析*

沈江华，冯梅，姜睿琦，王子民，刘佳明，褚燕琦，闫素英

(1.首都医科大学宣武医院药剂科，国家老年疾病临床医学研究中心，北京 100053；2.遵义医科大学药学院，遵义 563100；3.首都医科大学药学院，北京 100069)

研究发现，随着年龄增大，肾脏储备功能下降，肾脏承受病理变化的能力降低[1]。临床实践中，合并多种疾病的患者需要使用多种药物控制疾病进展，肾功能减退会引起药物代谢减慢和排泄减少，对肾毒性药物的易感性明显增高。老年患者基础肾功能差，合并疾病和用药较多，手术会对患者肾功能造成沉重打击，但65岁以上患者接受手术比例明显高于年轻人群。笔者在本文研究拟行外科手术老年患者基础肾功能与患者基本情况、合并疾病和长期慢性病用药的关系，分析肾功能下降的高风险因素，旨在对围手术期基础肾功能差的患者给予更多关注，并及时修正可改变的因素，为高龄患者围术期精准用药提供依据。

1 资料与方法

1.1研究人群及数据收集 纳入标准：①2016年1月至2019年12月在首都医科大学宣武医院外科(包括泌尿外科、神经外科、普通外科及骨科)拟行手术的住院患者；②年龄≥75周岁。排除标准：①入院临床资料不全；②有肾脏基础疾病(如肾炎、肾癌、肾功能不全等)；③术前未检查肌酐；④长期服用抑制肾小管分泌肌酐药物(如甲氧苄啶、西咪替丁和非诺贝特等)；⑤诊断为肿瘤并正在使用化学治疗(化疗)药物。

从医院电子病历系统收集患者资料，内容包括①基本信息：年龄、性别、身高、体质量；②慢性疾病情况：高血压、糖尿病、冠心病、高脂血症、高尿酸血症及其他慢性疾病；③长期用药情况：收集患者入院前规律或按需服药超过3个月的所有药品。

1.2相关定义 肾毒性药物：查阅文献数据库(万方数据、CNKI和Pubmed等)、Micromedex数据库、临床指南和专家共识等，汇总对肾功能有损害的口服药物，包括血管紧张素转化酶抑制药/血管紧张素Ⅱ受体拮抗药(angiotensin converting enzyme inhibitor/angiotensin II receptor blocker，ACEI/ARB)[2-3]、非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)[3-4]、利尿药(袢利尿药、噻嗪类、氨苯蝶啶等)[3]、质子泵抑制药(proton pump inhibitor，PPI)[5-6]、氯吡格雷[3]等。

肾功能减退：依据改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO)的《CKD评估与管理临床实践指南》[7]。将入选患者分为两组：肾功能正常组(肌酐清除率，creatinine clearance rate，Ccr)≥60 mL·min-1和肾功能损伤组(Ccr<60 mL·min-1)，采用Cockcroft-Gault公式计算Ccr。

多重用药：用药数量≥5种；超多用药：用药数量≥10种。

1.3统计学方法 采用SPSS 25.0版统计软件进行统计处理。连续变量采用Mann-WhitneyU检验，分类变量采用卡方检验，结果以平均值或中位值表示。采用多变量二元logistic回归分析确定肾损伤的独立危险因素，多变量分析包括强混杂因素(年龄和性别)和单因素分析中P<0.1的因素。P<0.05为差异有统计学意义，归因风险(%)=1-(1 /AOR)×100%。通过进行Hosmer-Lemeshow拟合度检验，评估预测模型的拟合度，用预测模型的曲线下面积(area under the receiver operating characteristic curve，AUROC)进一步评估模型的拟合度。

2 结果

2.1患者基本情况 符合纳入标准的患者2 923例，排除入院未查血肌酐者64例，有基础肾脏疾病和肾功能不全病史者106例，长期服用影响肌酐分泌药物者3例，患肿瘤并正在化疗者21例，最终纳入2 729例。其中肾功能损伤组1 164例(42.7%)，男1 164例(42.7%)，平均(80.21±4.13)岁，平均体质量指数(BMI)(24.39±5.16)kg·(m2)-1。

2.2患者慢性疾病及长期用药情况 对慢性疾病频次超过50的疾病进行统计，结果见图1。入选患者的诊断结果中，高血压1 755例(64.3%)，冠心病605例(22.2%)，糖尿病777例(28.5%)，骨质疏松376例(13.8%)，脑梗死病史373例(13.7%)，脑血管狭窄303例(11.1%)，前列腺增生302例(11.1%)，高脂血症263例(9.6%)，心律失常239例(8.8%)。

图1 老年患者慢性疾病情况

将用药频次居前20位的药物进行整理，结果见表1。用药频次最高为钙离子拮抗药(1 251例，45.8%)，其次是他汀类药物(793例，29.1%)，其后依次为ARB(666例，24.4%)、β受体阻断药(566例，20.7%)、阿司匹林(513例，18.8%)。

表1 老年患者长期用药情况统计表

2.3慢性合并疾病和长期用药情况比较 主要涉及的慢性疾病有高血压、糖尿病、冠心病、高脂血症和高尿酸血症。单因素分析结果显示，除糖尿病(P<0.05)外，高尿酸血症有边缘意义(P=0.075)，其余慢性疾病均差异无统计学意义。

多重用药和超多用药对肾功能的影响单因素分析结果显示，呋塞米、氨苯蝶啶、PPI、ACEI/ARB+NSAIDs、ACEI+呋塞米差异有统计学意义(P<0.05)，ACEI/ARB和噻嗪类有边缘意义(0.05

2.4多因素二元Logistic分析结果 将变量中的强混杂因素(性别和年龄)及单变量分析中P<0.1的因素纳入多变量二元回归分析，构建肾损伤模型(表3)。结果显示，女性、年龄、低BMI和高尿酸血症均差异有统计学意义。药物因素中，使用PPI、ACEI/ARB+NSAIDs、ACEI/ARB+呋塞米与超多用药是肾损伤的独立风险因素。在所有风险因素中，影响最大的两个因素是ACEI/ARB+NSAIDs和ACEI/ARB+呋塞米，调整比值比(adjusted odds ratio，AOR)分别为17.216和8.803，归因风险(attributable risk，AR)为94.2%和88.6%。

对多元模型进行Hosmer-Lemeshow检验，结果显示出良好的拟合度，χ2= 5.032，P=0.754，接受者操作特征AUROC为0.793(图2)。

3 讨论

笔者在本文主要研究拟行外科手术的老年患者基础肾功能与一般情况、慢性疾病和长期用药之间的关联，结果发现女性、高龄、低BMI、长期使用PPI、ACEI/ARB+NSAIDs、ACEI/ARB+呋塞米及超多用药是肾功能减退的独立风险因素。

除年龄增长能导致肾功能减退外，血尿酸升高会降低肾血流量和肾小球滤过率[8-9]，从而引发急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)和慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)[10-12]。本研究还发现，长期使用ACEI/ARB+NSAIDs、ACEI/ARB+呋塞米可对老年患者肾功能有不良影响，特别是伴有多种并发症和肾脏灌注减少的老年人[13-14]，这一研究结果与近年来多项研究结果基本一致[13，15-20]，但这些药物组合在临床很常见，尤其心力衰竭/高血压且合并慢性炎性疾病或慢性疼痛患者。此外，长期使用PPI也是肾功能下降的高危因素，这与之前多项研究报道的PPI能够增加AKI/CKD风险结果一致[5，20-24]。值得关注的是，多重用药相互作用会增加药品不良反应风险，有可能导致AKI[23，25]，且联用药物种类越多，AKI可能性和严重程度越大[26]。

表2 与老年患者肾功能损伤相关的因素

表3 影响老年患者肾损伤的相关因素的二元多因素Logistic回归

图2 老年患者肾功能损伤模型的AUROC曲线

老年共病患者的多重用药虽无法避免，但如果能在术前或更早时间对超多用药患者进行评估，根据肾功能情况调整药物剂量，停用潜在肾毒性药物，可能对保护老年人肾功能具有积极意义[27]。因此，建议从患者入院计划手术开始，对其进行药学评估，尤其是超多用药患者，借助药物治疗管理(medication therapy management，MTM)的开展，综合评估药物治疗方案，并对不必要药物进行处方精简和用药方案优化[28]，尤其是减少不必要药品、保健品及药理作用不单一的中药，减少或避免多重用药对肾功能损伤，最大程度保护老年患者脏器功能。此外，NSAIDs是围术期多模式镇痛的重要组成，而呋塞米对于调节患者体液容量、维持电解质平衡至关重要，对于高血压且长期服用ACEI/ARB类药物的高龄患者，围术期要尽量减少使用NSAIDs和呋塞米，以减轻药物组合所致肾功能减退。PPI也是围术期预防应激性溃疡常用药物，建议对有肾损伤高危因素的患者，谨慎筛选应激性溃疡高危人群，严格控制PPI剂量和疗程，或使用肾损伤风险小的H2受体阻断剂替代PPI，以减少肾损伤发生。

笔者把研究人群定义在高龄拟行外科手术的患者，筛选肾功能减退的高风险因素，以期为围术期精准用药保驾护航。由于本研究为回顾性研究，数据均从病历系统采集，有些未登记完全的非处方药、保健品、中成药和草药等未纳入分析；此外，纳入研究的患者联合服用ACEI/ARB+ NSAIDs+呋塞米的病例过少，无法进行分析，可能需要更大样本的前瞻性研究来弥补本研究的不足。

总之，本研究结果显示，长期使用ACEI/ARB+NSAIDs、ACEI/ARB+呋塞米、PPI和超多用药对高龄患者的肾功能有不利影响。这一发现需引起医生和药师注意，对于拟行外科手术且有肾损伤高危因素的患者，术前开展药学综合评估，通过药物治疗管理减少不适当药物的使用；围术期应密切监测肾功能变化，避免或减少肾毒性药物的联用，如ACEI/ARB+NSAIDs、ACEI/ARB+呋塞米，寻找肾毒性药物的可替代药物，如用H2受体阻断药替代PPI等，减少围术期AKI发生风险。