头孢曲松致儿童不良反应文献分析

范铭

(上海市闵行区中心医院，上海 201199)

头孢曲松是半合成的长效、广谱第三代头孢菌素类药物。头孢曲松通过与青霉素结合蛋白结合，抑制细菌细胞壁合成，从而抑制细菌增殖。头孢曲松对多种革兰阴性菌、革兰阳性菌以及厌氧菌都能起杀灭作用，临床用于治疗敏感所致的下呼吸道、尿路、胆道等各类感染。头孢曲松具有抗菌谱广、半衰期长等特点，在青少年及儿童的临床应用日益广泛，所导致的药物不良反应(adverse drug reactions，ADR)如过敏性休克、溶血、血尿、肝肾损伤(结石)等不断出现。有调查[1]显示，某省2007-2010年儿童严重药品不良反应/事件中，头孢曲松引起的ADR占6.40%，居头孢菌素抗菌药物首位。因此，探讨头孢曲松在儿童中导致ADR的规律有助于提高药物的临床合理应用水平和安全性。

1 资料和方法

1.1 病例资料

分别以头孢曲松、罗氏芬、泛生舒复、菌必治为关键词检索，检索《万方数据》(1998-2018年)中有关头孢曲松引起16岁(含)以下青少年及儿童ADR的病例资料。

纳入标准：(1)病例报道；(2)相关信息资料完整，无严重缺陷；(3)ADR因果关系评价为(很)可能或肯定；(4)年龄≤16岁。

排除标准：(1)重复报道；(2)药物配伍不当；(3)超量应用。

1.2 研究方法

将《万方数据》(1998-2018年)中，符合头孢曲松引起儿童ADR筛选标准的病例，输入Excel表格，按使用品种、患儿年龄、性别、过敏史、家族史、给药途径、原患疾病、皮试情况、主要ADR类型、临床表现、发生时间、转归及预后等进行归纳、整理、汇总、分析。

2 结果

2.1 病例资料

经检索，在《万方数据》(1998-2018年)中符合本次调查筛选标准的头孢曲松致儿童ADR病例资料(文献)共计61篇，含73例病例。筛选所得的73例病例的基本情况见表1。在所得的病例中，原患疾病以呼吸系统感染为主，共52例(71.23%)；位列前4的原患疾病依次为(上)呼吸道感染(22例，30.14%)、(支气管)肺炎(13例，17.81%)、(支)气管炎(12例，16.44%)、扁桃体(腺)炎(5例，6.85%)。给药途经以静脉滴注为主，共71例(97.26%)，另有肌肉注射和皮下注射各 1例(1.37%)。

表1 病例性别与年龄组成

2.2 ADR发生时间

在本次调查中，头孢曲松致儿童ADR的发生时间不一，从用药后即刻发生至用药14 d后均有分布。ADR发生于第1天的37例，占50.68%，其中10 min内发生的17例(23.29%)，30 min内发生ADR的11例(15.07%)。发生于第2、3、4、5天的分别为8例(10.96%)、7例(9.59%)、6例(8.22%)、3例(4.11%)，第6～14天的12例(16.44%)。

2.3 ADR构成与表现

头孢曲松致儿童ADR的表现形式多样，程度轻重不一，可累及呼吸、神经、肝肾、血液、心血管、免疫等系统和器官。在本次调查中，全身性损害(31.51%)、肝胆系统损害(21.92%)是ADR累及的主要系统/器官，过敏性休克(26.03%)、胆囊(假性)结石(结晶)(20.55%)是ADR主要的临床表现。见表2。

表2 不良反应表现

19例过敏性休克患儿中，男11例，女8例；无过敏史者5例(26.32%)，有过敏史者2例(10.53%)，均为对青霉素过敏；有头孢菌素用药史者1例(5.26%)，有青霉素用药史者1例(5.26%)；皮试者6例(31.58%)，含 1例皮试时发生；用药途径以静脉滴注为主(89.47%)。过敏性休克发生于用药首日的16例(84.21%)，其中首次用药 5 min 内发生的7例(36.84%)，6～10 min内发生的 6例(31.58%)。经停药及对症处理后，15例(78.95%)于当日好转或痊愈，其中8例(42.11%)为30 min内即好转或痊愈。有3例(15.79%)死亡。

2.4 过敏史、用药史、预后与转归

在所筛选的73例头孢曲松ADR病例中，无过敏史者20例(27.40%)，有过敏史者3例(4.11%)，均为对青霉素过敏者。余者不详。

在73例病例中，皮试者21例(28.77%)，其中20例为头孢菌素皮试，1例为青霉素皮试。皮试结果均为阴性。有头孢菌素用药史者4例(4.11%)，其中2例有头孢曲松用药史，1例同时有青霉素用药史；有青霉素用药史者2例(2.74%)。

发生ADR后，经停药和对症处理后，42例患儿(57.53%)于1 min～24 h缓解或痊愈，14例(19.18%)在7 d内痊愈，其余14例(19.18%)均于30 d内痊愈。有3例(4.11%)死亡，死亡病例为2男1女，其中无过敏史者2例；有头孢菌素用药史者1例，有青霉素用药史者 1例；皮试者2例，其中1例为皮试过程中发生过敏性休克后死亡；用药途径以静脉滴注用药为主(2例，66.67%)。3例死亡病例ADR表现均为过敏性休克，为用药首日发生ADR，其中1例为即刻发生。3例均于ADR发生当日死亡。

2.5 因果关系评价

依据国家药品不良反应监测中心的药品不良反应报告表(2010年版)中有关不良反应分析的5个问题进行关联性评价。(1)用药于不良反应/事件的出现有无合理的时间关系？(2)不良反应是否符合该药已知的不良反应类型？(3)停药或减量后，不良反应/事件是否消失或减轻？(4)再次使用可疑药品后是否再次出现同样不良反应/事件？(5)不良反应/事件是否可用并用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释？在73例ADR中，评价结果为“肯定”的4例(5.48%)，“很可能”的68例(93.15%)，“可能”的1例(1.37%)。

3 讨论

3.1 重点人群与发生时间

在本次调查中，头孢曲松所致儿童ADR发生的年龄段以3～6岁的儿童病例居多(35.62%)。ADR发生时间以第1天的居多(37例，50.68%)，尤其是首次用药后10 min内(23.29%)，有8例(10.96%)发生于用药 5 min 内，其中3例为即刻发生。用药途径以静脉滴注为主。

综合过敏史、用药史等情况，临床应注意观察患者用药前后的体征变化，尤其是对静脉滴注用药的无过敏史、无用药史的首次用药患者，应对其进行正确的用药指导，同时为护师提供头孢曲松常规静脉用药滴注速度参考，以减少ADR的发生。临床应将3～12岁患儿作为重点关注人群，首次用药前10 min为重点关注时段。

3.2 过敏性休克

在本次调查中，头孢曲松所致儿童ADR的主要表现形式是过敏性休克(26.03%)。本次调查中的过敏性休克多为速发型过敏反应，是由特异性过敏原作用于致敏机体而引起的主要经IgE介导的Ⅰ型变态反应。头孢菌素类药物的高分子聚合物杂质，包括内源性和外源性高分子杂质，才是引发速发型过敏反应的过敏原。头孢菌素可与蛋白质、多肽、多糖等大分子载体共价结合成完全抗原或本身聚合成多价半抗原后，诱发过敏反应。有调查显示，在抗菌药物所导致的药源性死亡病例中，过敏性休克是首要原因[2]，头孢曲松是头孢菌素中导致过敏性休克的主要品种[3]。针对头孢曲松致过敏性休克的调查[4]显示，有87.6%的过敏性休克发生在首次用药过程中，67.1%发生在用药后的10 min内。

因此，用药前需详细询问患者用药史、过敏史、家族史，重点关注人群为无过敏史、无用药史的首次用药患者，尤其是静脉滴注用药患者；必要时用药前予以头孢曲松原药皮试；用药时注意观察患者的体征变化情况，并注意合理调控药物的滴速；用药前10 min和发生过敏性休克后60 min是防范与治疗过敏性休克的关键时间段。

3.3 胆囊(假性)结石(结晶)

胆囊(假性)结石(结晶)是头孢曲松所致儿童肝胆系统ADR的主要表现形式，共15例(93.75%)，男 11例，女4例，均为静脉滴注用药，12例(80.00%)为用药7 d内发生，3例为用药14 d内发生，经停药等对症治疗，均于30 d内好转或痊愈。

本次调查中，在头孢曲松引起胆结石的病例中，男性多于女性，与相关调查[5]相符。头孢曲松引起胆结石等可能机制为[6-8]：(1)胆囊内浓集性。经胆道排泄的头孢曲松，易在胆囊中浓集从而形成头孢曲松钠结晶，其与胆固醇结晶、少量的胆红素混合后，容易成为胆泥或胆囊结石。(2)与钙的高亲和性。头孢曲松在体内为阴离子，易与高亲和力的阳性钙离子结合，形成不溶性头孢曲松钙盐沉淀物。(3)胆酸池中胆固醇处于高饱和状态的结石易发人群。应用头孢曲松钠尤其是大剂量使用后，胆汁中该药浓度增加并与胆酸结合，致胆酸池失去平衡，胆固醇即容易结晶形成胆固醇结石。(4)儿童的特殊生理结构。儿童胆道系统比较细长且胃肠道激素分泌水平较低(如胆囊收缩素等)，导致胆汁浓缩、胆囊收缩不完全及胆泥淤积。

头孢曲松引起的假性结石病，临床上大多无症状，仅在超声检查时会发现结石和(或)泥沙。右上腹不适、隐痛或疼痛，是头孢曲松所引起的胆囊(假性)结石(结晶)的初期症状；部分病例可能会出现伴轻度恶心、呕吐、腹痛、胆绞痛、肾绞痛、Murphy征阳性等症状和体征。

发生胆囊(假性)结石(结晶)时，多可在B超或CT有表现。其中，胆囊部位出现强回声光团或光点，是B超的典型表现，大者后方伴声影，小者不伴声影；结石声穿透相对较好，部分呈浓团状高回声，结石边缘欠清晰，结石密度不均；改变体位可见结石呈分散状渐渐下沉，无明显沿后壁滚动现象[9]。CT表现为结石密度较均匀、密度较高，结石为泥沙样或块状。

有研究指出相对于成人，儿童更易出现胆囊结石[5]。据某项头孢曲松致胆结石的统计显示，儿童病例数达统计病例的32.5%[7]，提示儿童使用头孢曲松时，临床应对其用药前后的肝胆系统影像学变化引起注意，尤其是有肝胆系统基础疾病的患儿。此类结石具有可逆性，一旦发现，及时停药是治疗的关键。

3.4 泌尿系统

肾结石是头孢曲松所致青少年及儿童泌尿系统ADR的表现形式。本调查中发生肾结石的有4例，男 3例，女1例；用药途径均为静脉滴注。均为用药7 d内发生，经停药并对症处理后，均于14 d内好转或痊愈。

游离钙结晶与肾小管上皮细胞黏附现象可能是头孢曲松相关假性尿路结石病形成机制之一[10]。头孢曲松在体内不被分解，以原型分泌于尿液和胆汁中，通过尿道和胆道排泄。由于机体的集中浓缩作用，头孢曲松在胆汁及尿液中的药物浓度比血液中的高，也就更易出现解离现象。头孢曲松解离后的阴离子与钙离子亲和力较高，易在胆囊及肾集合系统内和生理水平的游离钙析出结晶，形成不溶性头孢曲松钙盐沉淀物，进而形成针尖状晶体，可堵塞胆道或肾小管，造成晶体附着和滞留，从而形成结石。同时，头孢曲松可抑制小肠平滑肌收缩，可能同样有抑制输尿管平滑肌收缩的作用，从而促进结石形成[10]。

有研究证实，头孢曲松相关尿路假性结石的成分为头孢曲松钙盐，多见于儿童[11]。双侧尿路多部位多发、密度较均匀的高密度影，以粉末状强回声为主，呈团状或悬浮状，部分呈河中沉沙状，质地松散，声影较淡或回声。移动体位光点状强回声可散开或具有流动性，形态可变性强。可见结石逐渐变小甚至消失的过程。其在输尿管内多呈条柱状，在肾及膀胱呈泥沙状或结节状，为其CT影像特点[10-12]。

临床应对患者应用头孢曲松前后的泌尿系统影像学变化引起注意，尤其是用药剂量大、疗程长、伴有泌尿系疾病或伴随脱水症状的患者；超声检查是简单、有效的确诊手段。鉴于此类结石具有可逆性，一旦发现，及时停药是治疗的关键。

3.5 血液系统

溶血(4例，44.44%)和血尿(4例，44.44%)是头孢曲松所致青少年及儿童血液系统的主要ADR。

4例溶血患儿中，男3例，女1例，给药途径为静脉滴注，均为用药2 d内发生，经停药并对症处理后7 d内好转或痊愈。有资料显示，导致药源性溶血性贫血最多的是头孢菌素(20.80%)，其中头孢曲松占37.50%[13]。在头孢曲松导致的溶血病例中，儿童居多(12/21，57.14%)[14]。

头孢曲松引起的溶血性贫血属于免疫复合物型，头孢曲松代谢物和Rhnull红细胞的间接Coombs试验显示阳性结果，说明抗体可以与红细胞表面除Rh之外的一些靶点蛋白结合[14]。且与头孢曲松结构类似的药物和DDAbs之间存在交叉反应，也可能导致溶血。

非免疫性蛋白吸附，也可能是头孢曲松引起溶血性贫血的另一机制。非免疫性蛋白吸附机制是指血浆蛋白(包括免疫球蛋白、补体、白蛋白、纤维蛋白原等)在红细胞膜上发生非特异性吸附后破坏红细胞膜，引起溶血[15]。

儿童尚处于成长期，其包括造血系统在内的各系统尚不完善，临床应注意对青少年及儿童生理性贫血和药源性贫血的鉴别诊断；使用头孢曲松时，若患者出现腹痛、腰痛、呼吸异常等症状时，在行血、尿常规检查的同时，需注意观察患者的尿液情况以便及时发现溶血的征兆；对于需长期应用头孢菌素的患者应注意对血常规的检查，全程、定期监测；对于有溶血性贫血或溶血既往史者，尤其是使用头孢菌素出现过此类情况者，应避免使用或在严密观察下使用；在出现溶血症状时，及时停药是处理的前提，肾上腺皮质激素是治疗自身免疫性溶血性贫血的首选和主要药物；同时，碱化治疗、综合治疗、输血治疗、抗体治疗等也都是有效的治疗措施。直接Coombs试验可对临床鉴别诊断免疫复合物型溶血起辅助作用。

血尿4例，均为男性；给药途径均为静脉滴注。均为用药5 d内发生；经停药并对症处理后，均于3 d内好转或痊愈。

头孢曲松引起血尿的可能机制：(1)头孢曲松钠结构所致。头孢曲松为第三代头孢菌素，化学结构中以N-甲硫三嗪环取代N-甲基硫四氮唑侧链。已知具有N-甲基硫四氮唑、甲硫二唑巯基或N-甲硫三嗪侧链的头孢菌素可导致出血，其机制可能与低凝血酶原血症有关，通常可被维生素K逆转[16]。(2)头孢曲松钠晶体刺激损伤尿道。头孢曲松以原形经肾脏排泄时，其在尿中解离后可与游离的钙离子结合成头孢曲松钙，形成针尖状晶体，晶体会在肾小管附着和滞留，并对尿道产生刺激或损伤尿道表皮细胞，引发血尿。

以上情况提示儿童的器官与表皮相对较为柔嫩，在使用头孢曲松时，需注意观察患者的尿液色泽，并嘱其多饮水，以加快可能存在于尿道的头孢曲松钠晶体的排泄，以减少对尿道的刺激和损伤，避免血尿的发生。一旦发生血尿，应即刻停药再行对症治疗。

3.6 头孢菌素的皮试

本次调查中，皮试者共21例(28.77%)，其中20例头孢菌素皮试阴性，1例青霉素皮试阴性。理论上在使用头孢菌素前皮试，对于降低头孢菌素类药物致过敏反应的发生率有意义。但实际操作中，对于头孢菌素类药物是否皮试，国内外争议较大，我国也无明确的法律法规规定。鉴于医疗安全和目前的医疗环境，国内大多数医疗机构自行规定头孢菌素使用前需皮试。

头孢菌素是否皮试尚无统一规定，也无国际公认或国家法定的皮试试剂、皮试操作方法、皮试液浓度剂量以及结果判断标准，导致目前国内各医疗机构头孢菌素类药物皮试现状混乱[17-18]。一项调查显示，在医院不同病区中，头孢菌素类药物以原药作为皮试液来源的占69.7%，以青霉素作为皮试液来源的占12.0%[19]。因此，建议国家政府层面加强统一规范。

头孢曲松作为注射用半合成的长效、广谱第三代头孢菌素类药物，在儿童抗感染治疗中应用广泛，而青少年儿童的药代动力学又不同于成年人，具有体内酶系统不成熟、肾功能发育不全、血浆白蛋白与药物结合能力低、胞外液容量大、药物吸收途径对药效影响大等特点，为了保证青少年及儿童的用药安全与健康，临床在抗感染治疗时，应遵循口服优先的原则，在必需静脉用药治疗时，应遵循抗菌药物使用指南和规范，以预防过敏性休克等严重不良反应的发生，确保临床用药安全。