噬菌体的分布广泛性以及口服安全性

郭浩然，许菁彦，周 洋，李子齐，董星星，李锦铨，3，4*

（1 华中农业大学食品科学技术学院 武汉430070 2 华中农业大学水产学院 武汉430070 3 农业微生物学国家重点实验室 武汉430070 4 洛克菲勒大学 美国纽约10065）

1 噬菌体的分布广泛性

在地球生物圈中大约有1 031 个噬菌体[1]，其数目超出细菌数量的10 倍[2]，使得噬菌体成为地球上数量最为庞大的生物实体[1]。噬菌体广泛分布于自然环境中，在水生环境、土壤、湿地，甚至于一些极端环境中都可检测到。不仅如此，无论是低等动物还是高等动物的黏液中都存在噬菌体，并且动物黏液中噬菌体含量都高于其生存环境中噬菌体的含量[3]。此外，噬菌体也伴随在我们的日常生活中，如生活中常见的食品和食品原材料，以及人体的皮肤、肠道、粪便等都有噬菌体的存在。研究表明，每克粪便中含有超过108个噬菌体[4-6]。由于噬菌体不能被人们的肉眼和普通光学显微镜观察到，因此人们通常没有意识到噬菌体的广泛存在和重要作用。噬菌体的存在不仅有利于机体改善微生物菌群结构和提高黏膜免疫能力[3，7-8]，还对生态环境中微生物的种群结构，遗传物质的水平转移以及碳循环等都起到重要作用[9]。

1.1 噬菌体在自然环境中的广泛分布

水是生命之源，自然环境中的病毒生态学大多数是通过调查水生环境得出[10]。水生环境，例如海洋和淡水区域都可分离出噬菌体，并且水生环境中噬菌体数目约为104～108个/mL[11]。其中，在海洋系统中，噬菌体丰度最低的区域是深海区，约为104～105个/mL。而沿海水域噬菌体的丰度最高，约是深海水域的100 倍[11]。有研究报道从赤潮水中分离出能够高效裂解霍乱弧菌的噬菌体，该噬菌体具有裂解谱宽等特点[12]。另一项研究中，研究人员从海泥中得到4 株具有较强裂解性的不同种噬菌体[13]。

相比于海洋系统，淡水水域的噬菌体丰度更高[10]。Paul 等[14]对佛罗里达湾水样本进行噬菌体分离，发现样品中噬菌体数目可达1.2×107个/mL，同时水底沉积物中的噬菌体数目约为水中噬菌体数目的2 倍。另有Begum 等[15]通过对12 个不同的地表水样本（包括10 个池塘和2 条河流）进行分离，得到49 株不同的噬菌体，并通过检测噬菌体的特异性宿主，得到其中对肠毒素型大肠杆菌具有特异性的噬菌体IMM-0019。

除水生环境之外，湿地中也可检测出噬菌体。湿地作为水生环境和陆地环境之间的过渡地带，具有独特的生态特点[9]。一项针对纳帕海湿地噬菌体多样性的研究表明：湿地的噬菌体丰度与湿地的环境有密切联系。例如，在旱季的湿地环境中噬菌体的含量约为106个/mL，而雨季时噬菌体的丰度明显高于旱季，是其丰度的10 倍。此外，湿地的病毒丰度与湿地中水体的pH 值存在负相关关系[9]。

土壤中也含有噬菌体，且近年不乏有土壤中噬菌体的丰度和多样性的研究。Williamson 等[16]对特拉华的2 个农业土壤，2 个沿海平原森林土壤和2 个山麓森林土壤共6 个样本进行研究，发现了以噬菌体为主的病毒群落。以噬菌体为主的病毒在森林土壤中的含量约为1.31×109～4.17×109个/g，明显高于农业土壤，约是农业土壤的1.5～4倍。通过透射电镜对样本土壤中病毒的形态进行分析，得到以噬菌体为主的土壤病毒群体（衣壳直径20～160 nm），其中包括丝状体和带有细长衣壳的噬菌体。另外，El-Didamony[17]研究了也门土壤中苏云金芽孢杆菌噬菌体的多样性。通过分离检测12 个土壤样本，得到4 种苏云金芽孢杆菌的噬菌体。

除了以上较为温和的自然环境外，在冰川或沙漠等极端环境中都存在噬菌体。其中，冰川中噬菌体丰度约9×106～1.3×108个/mL，是周围水域丰度的10～100 倍[11]。Bellas 等[18]通过标记一种衣壳蛋白基因g23 证明了在北极冰川中存在独特的噬菌体群落。通过系统进化分析，发现在冰孔沉积物中存在着一个具有多种T4 噬菌体的混合噬菌体群落。Prigent 等[19]发现从撒哈拉沙漠获得的病毒颗粒样本中存在3 种主要的双链DNA 噬菌体【肌尾噬菌体科（Myoviridae），长尾噬菌体科（Siphoviridae）和短尾噬菌体科（Podoviridae）】，证明噬菌体在极端环境也存在多样性和广泛性。

1.2 噬菌体在食品原料和食品中的分布具有广泛性

噬菌体在各类食品中也普遍存在，例如蔬菜、水果、肉类和发酵食品等。食品在原材料的采摘、加工和储藏运输过程中会与各种环境接触，增加了食品中存在噬菌体的可能性。Allwood 等[20]对生鲜市场的40 份零售样品进行噬菌体检测，发现在洋葱、生菜、胡萝卜以及草莓等13 份样品中都存在大肠杆菌噬菌体。通过对比发现样品在经过切碎、去皮等加工后更易含有噬菌体。在加工样品中有43%的样品含有噬菌体，而在未加工的样品中只有17%的样品含有噬菌体。

不仅是果蔬产品，肉类食品也被证明含有噬菌体。Kennedy 等[21]对鸡胸肉、牛肉、鱼类等12 种肉类产品的120 个食物样本进行检测，发现在56%的样本和11/12 的产品中检测到不少于10 PFU/100 g 样品的大肠杆菌噬菌体。Atterbury 等[22]发现在商业储存条件下，噬菌体也可以在零售鸡肉中存活，在300 个零售鸡肉样本中共分离出34株弯曲杆菌噬菌体。不仅是常温储存条件，在较低温度下储存的食品也可分离出噬菌体。Whitman等[23]对牛肉、猪肉火腿、鸡肉、脱脂牛乳等45 份在冰箱中储存的肉禽类食品样品进行检测，发现超过50%的样品被检测出噬菌体，且噬菌体的含量范围广，从低于检测限至6.3×106PFU/mL。这些研究表明，噬菌体在食品经加工、常温和低温储存后都能够存活，这一特性使在食品加工过程中通过噬菌体控制微生物成为可能。

除了果蔬和肉制品外，发酵食品（乳酸奶、泡菜）中也可检测到噬菌体。有学者从上海市某公司车间发酵罐中分离出多株噬菌体[24]。研究人员从泡菜中分离出2 株烈性乳杆菌噬菌体[25]。

1.3 噬菌体在人体内的分布广泛性

噬菌体不仅存在于环境和食品中，在人体内也含有噬菌体。皮肤、唾液、肠道甚至膀胱等部位都有噬菌体，并且已有研究证明噬菌体有益于人体健康[7]。

人类口腔存在一个包括细菌等在内的复杂的微生态系统，而噬菌体可能存在于所有宿主细菌出现的环境。Pride 等[26]对5 名口腔健康的志愿者的唾液滤液进行荧光显微分析，结果表明：5 名受试者的唾液中病毒类似颗粒物的含量约为108个/mL，并且多数是由噬菌体组成的。该研究发现，唾液中噬菌体组成随时间动态变化。此外，通过对比来自同一家庭的2 个独立研究对象，发现两者唾液中优势病毒组成相似，因此环境可能是影响口腔病毒群落结构的主要因素[26]。人体口腔病毒含量丰富，而其中主要组成是噬菌体，因此噬菌体在塑造在人体口腔的微生物多样性可能具有重要的作用。

皮肤是人体隔绝外部环境的屏障，因此皮肤上也具有多样而独特的微生物群落[4]。Hannigan等[4]对从16 位健康志愿者的皮肤上分离得到的病毒类似物进行基因组测序分析，发现其中大多数是有尾噬菌体，而且这些噬菌体中有大量可从环境中获得的噬菌体，并且皮肤上不同噬菌体的相对丰度在不同皮肤微环境下具有显著的变化。Fitz-Gibbon 等[27]对52 名健康志愿者和49 名痤疮患者鼻子周围皮肤取样，发现在健康者样本和痤疮患者样本中具有相似的丙酸杆菌噬菌体丰度，而其组成种类不同。Liu 等[28]同样对痤疮患者和健康志愿者的鼻子周围皮肤进行取样并分离噬菌体，得到48 个痤疮丙酸杆菌噬菌体，然而研究发现痤疮丙酸杆菌噬菌体在健康志愿者样本中比患者样本中更常见。

除唾液和皮肤，噬菌体也存在于人类的肠道和粪便中。有研究表明，人体肠道中大约存在1015个噬菌体[29]，每克人类粪便中约含108～109个噬菌体[5]。肠道中含量较丰富的噬菌体有3 类，分别是长尾噬菌体科、短尾噬菌体科和肌尾噬菌体科[7]。Gantzer 等[30]对193 名1～79 岁的健康男性和女性的粪便样本进行检测，发现68%的样本中可检测到平均含量为4.3×103PFU/g 的大肠杆菌噬菌体，11%的样本中存在平均含量为70 PFU/g 脆弱拟杆菌噬菌体，经分析发现噬菌体浓度的高低与年龄和性别无关。虽然年龄和性别不是影响人体肠道中噬菌体组成的主要因素，但是不同饮食结构可以影响人体肠道中以噬菌体为主的病毒组成。Minot 等[31]按饮食结构不同将6 名受试者分为3组：高脂低纤维、低脂高纤维和日常饮食，采用鸟枪法宏基因组测序技术研究各组肠道噬菌体组成，发现以噬菌体为主的肠道病毒的组成与不同饮食结构显著相关，并且饮食结构对肠道病毒组成的影响超过个体差异造成的不同。而在同一个体中，饮食前和饮食后肠道病毒组成也出现明显差异[31]，这表明饮食以及不同的饮食结构对肠道噬菌体组成都有一定的影响。

除成年人的肠道外，婴幼儿的肠道中也发现大量的噬菌体。Lim 等[6]对4 对健康双胞胎从0～2岁的粪便进行测序，发现在婴幼儿粪便中存在噬菌体序列。另有研究发现，早期丰富的粪便噬菌体序列并非源自母乳或配方奶，这表明饮食不是噬菌体的最初来源[32]。对比双胞胎之间和无血缘关系婴幼儿之间的噬菌体组成，发现双胞胎粪便的噬菌体差异更小。婴儿粪便噬菌体在早期含量最高，随年龄的增长噬菌体含量逐渐降低。

研究表明噬菌体的存在有益于人体健康。噬菌体是人体内微生物组群的重要组成部分，在机体微生物系统的自我调节过程中起着重要作用，使机体细菌的多样性得以维持[8]。噬菌体可以通过对环境有益基因的传递提高共生细菌的健康程度，刺激细菌繁殖，提高细菌适应性，有助于减少致病菌，促进机体健康[7]。Miller-Ensminger 等[33]通过对比有无膀胱过度活动症的女性膀胱噬菌体群落，发现噬菌体可能有助于维持泌尿系统健康。不同女性的膀胱微生物群中，噬菌体具有大量基因序列相似性，这暗示着在女性膀胱中很可能存在一个核心噬菌体群落。研究表明，人体内存在稳定的噬菌体组成，并且不同机体或相同身体的不同部位的稳定噬菌体共存机制都不相同，这可能取决于具体的物理、化学和生物条件，例如pH 值、营养密度、黏膜等可与噬菌体接触的表面特性以及是否有噬菌体抑制物[8]。

2 证明口服噬菌体具有安全性的相关试验

2.1 人体相关试验

口服噬菌体制剂对人体是安全的，并且已有试验证明。Sarker 等[34]对孟加拉国的儿童志愿者进行口服噬菌体制剂的安全性评价，证实口服一定量的噬菌体制剂对人体健康无不良影响。在该研究中，15 名5～9 岁（平均年龄7 岁）的儿童随机口服噬菌体含量为106PFU/mL 和108PFU/mL 的噬菌体鸡尾酒制剂以及安慰剂后，临床的化学和血液学参数出现明显的变化，但是并没有出现严重的不良反应。当降低口服浓度时，15 名9 个月到5岁儿童（平均年龄4 岁）随机口服噬菌体含量为105PFU/mL 和107PFU/mL 2 种剂量的鸡尾酒制剂和安慰剂对后，没有观察到不利的现象。志愿者口服108PFU/mL 的鸡尾酒制剂后，粪便的噬菌体含量在103～106PFU/g 之间，说明噬菌体没有出现大量复制的现象，且临床观察和血液学观察也没有出现异常。此外，经血清学检测，没有出现由于噬菌体裂解宿主菌导致内毒素进入血液后呈显阳性血清的儿童。120 名患病儿童经噬菌体制剂治疗后，没有出现脉冲、血压、呼吸率等重要参数的异常。

不仅是儿童，Mccallin 等[35]对成人口服一款俄罗斯噬菌体制剂的安全性进行人体试验分析。5名健康成人志愿者随机接受低剂量、10 倍高剂量噬菌体制剂和安慰剂的口服处理，并且对他们每周进行1 次完整的身体检查，结果显示，成人的体重没有明显变化，也没有出现皮疹或者过敏现象。在志愿者们的血液中未检测到噬菌体，而且血清中针对噬菌体的抗体的数目也没有显著增长。虽然以上指标不能代表口服噬菌体制剂引起的全部人体变化，但是现有的科学水平可以证明口服噬菌体制剂对不同年龄段的人均具有安全性。

2.2 动物相关实验

当前已有大量的动物实验证明口服噬菌体的安全性，受试动物包括大鼠、小鼠、豚鼠、家兔、牛、羊等。Kishor 等[36]利用动物口服噬菌体治疗由葡萄球菌引起的动物慢性骨髓炎。22 只实验兔子，其中2 只用来检测噬菌体鸡尾酒的安全性，给两只兔子注射100 μL 2×1012PFU/mL 的噬菌体鸡尾酒制剂，观察1 个月，没有致病现象出现。其余20只随机分为3 组，其中一组评估脊髓灰质炎模型建立的情况，另外2 组分别在不同时间接受等量5×1012PFU/mL 的噬菌体治疗措施。比较3 组受试动物在临床、放射学、微生物学和组织病理学的检查结果，结果发现接受噬菌体治疗的兔子在2 周后痊愈，相比对照组，试验组兔子的食欲和活跃程度得到改善，局部水肿、红斑和硬化消退，同时兔子的骨髓炎的变化很小，也没有发现新骨感染的迹象，这些结果表明噬菌体治疗具有一定安全性，且能够对细菌性疾病起到很好的治疗和抑制作用，并且没有明显的副作用。

当受试动物在感染前口服噬菌体制剂作为预防方法时，噬菌体依然能够有效减少宿主病原菌的数目。Yen 等[37]将小鼠随机分为5 组，分别接受无噬菌体和106～107PFU 的不同类型霍乱弧菌噬菌体（IP1、IP2、IP3 和混合鸡尾酒制剂）的口服措施。在接受口服等量噬菌体处理3 h 后，处死5 组受试小鼠，测定其体内霍乱弧菌的数目。结果表明接受噬菌体的受试小鼠的小肠中霍乱弧菌（Vibrio cholerae）数目都明显降低，相比于对照组至少降低100 倍，并且延长口服噬菌体与感染霍乱弧菌的间隔时间至24 h，通过口服噬菌体作为预防方式降低霍乱弧菌数目依然有效[37]。

Galtier 等[38]在小鼠模型中发现口服噬菌体能够减少小鼠肠道对耐抗生素病原菌的运输。该试验让小鼠口服2 种抗生素和单一菌株，构建肠道中定植耐药菌的小鼠模型，随后对小鼠进行不同计量口服噬菌体处理，结果发现小鼠肠道耐药菌含量明显减少，并呈现噬菌体剂量依赖性。噬菌体治疗不会直接影响肠道微生物的多样性。该研究通过对口服抗生素和噬菌体小鼠的粪便样品进行16S rRNA 测序，发现相比于抗生素，口服噬菌体后小鼠的粪便样品微生物丰度的降低程度更小。这说明相比于抗生素，口服噬菌体对小鼠肠道微生物的多样性有更小的影响[38]。

除小鼠和家兔外，Sheng 等[39]利用噬菌体减少羊和牛体内大肠杆菌O157：H7 的数目。受试动物羊和牛随机分组后分别接受等量（108CFU/mL）的大肠杆菌O157：H7 处理构建动物感染模型，随后受试动物分别接受大肠杆菌噬菌体KH1 和SH1，以及两者混合噬菌体治疗。结果表明，与未经过噬菌体治疗组动物相比，通过噬菌体治疗的试验组动物降低了体内大肠杆菌O157：H7 数目。

以上研究结果都表明噬菌体对动物无害，并且对减少细菌数目以及治疗细菌性疾病有显著作用。

2.3 与细胞相关的试验

近年来，随着对噬菌体作用机制研究的不断深入，发现噬菌体在人体某些内环境也广泛存在。例如，人体内肠道是噬菌体含量最为丰富的部位，然而，科学家发现人体的血液、淋巴等通常被认为无菌的器官也含有噬菌体[40]。与此同时，噬菌体在人体内如何跨越肠道屏障，转移到其它器官是国际上研究的热点问题。

Nguyen 等[40]在基于细胞模型的体外研究中，证明了不同噬菌体具有快速和定向地向真核细胞胞外转移的机制。通过研究T4 噬菌体跨越MDCK（犬肾传代细胞）、结肠上皮细胞、肺上皮细胞等细胞模型，发现噬菌体在真核细胞内的运输具有顶端-基底（Apical-Basal）方向性，并且依赖于噬菌体剂量。当噬菌体跨越真核上皮细胞时，从顶端（Apical）进入，仅有0.1%的噬菌体能穿过细胞，它们通过高尔基体从基底（Basal）外侧膜排出；而剩余的噬菌体残留在细胞内，在与高尔基体相关联的致密细胞内膜中富集。据估计，人类的肠道每天可运输3.1×1010个噬菌体，并且游离噬菌体还可从损伤和炎症部位直接进入人体。

有研究表明，具有黏膜表面的细胞更易于噬菌体富集。Barr 等[3]通过基于组织培养的体外细胞试验发现，黏液利于噬菌体数目增加。利用荧光显微技术对各种具有黏膜表面细胞的黏液样品进行噬菌体检测，发现在黏液样品中噬菌体的丰度远高于细菌，噬菌体与细菌的比例从27∶1 增加到87∶1（周围环境为3∶1 到20∶1）。为了进一步证明黏液对噬菌体的富集作用，对产黏液的细胞和不产黏液的细胞各进行T4 噬菌体处理和不做噬菌体处理，后用细菌处理。对比2 组结果，发现产黏液组细胞在经过噬菌体预处理后，细菌的数目比未经预处理的数目低，而不产黏液组没有明显变化，证明肠道黏膜有助于噬菌体富集。

3 噬菌体的应用前景和与肠道互作的新发现

基于噬菌体的安全性，噬菌体在越来越多的领域得到应用。例如：作为食品添加剂应用于食品的加工生产，作为抗菌药物应用于疾病治疗等。随着噬菌体研究的深入，噬菌体在更多未知领域的应用性逐渐被发掘。

3.1 噬菌体在医疗、食品安全领域的应用

由于噬菌体具有可以特异性感染细菌并导致宿主病原菌裂解的特性，因此其在细菌性疾病的监测、控制以及治疗方面得到广泛的应用。噬菌体能够广泛裂解某一病原，从而抑制其生长。由于噬菌体具有较为广泛的pH 耐受性和热稳定性，以及繁殖活性高，潜伏期短，裂解活性大等特点，具有生物防治等应用潜力[41-42]，因此，噬菌体治疗也被越来越多的国家认可。利用噬菌体可以治疗由铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）和金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）引起的烧伤后感染。早在2007年，这一疗法已经过比利时布鲁塞尔医学伦理委员会批准。2013年，第1 个登记过可供人类使用的噬菌体裂解酶产品Gladskin 上市。同样噬菌体治疗具有一定的“不足”，它只能裂解特异性的病原菌，然而这一“不足”，也正是噬菌体的优势所在，容易达到精准治疗，不破坏正常肠道菌群。针对这一问题，“鸡尾酒”制剂能够很好地解决[37]。

噬菌体除了应用在细菌性疾病的检测、控制和治疗方面，还被广泛应用于食品的加工、储藏等方面。蔡天舒等[43]在研究金黄色葡萄球菌噬菌体在牛奶中抑菌的作用时发现，经过24 h 的处理，牛奶中的金黄色葡萄球菌含量明显降低，由105CFU/mL 降至检测线下。除了对浮游态病原菌外，噬菌体对被膜态病原微生物同样具有高效的杀菌作用。有研究表明，噬菌体ZPAH7 具有清除生物被膜能力，并可以降解胞外多糖[44]。2006年，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）首次将噬菌体制剂 ListexTMP100 认证为一般公认安全产品（Generally Regarded as Safe，GRAS），随后又批准该产品可应用于所有食品的食品添加剂，主要用于防止单核细胞增生李斯特氏菌污染即食肉类和家禽产品[45]。相比于某些化学药品，在食品加工或者储藏中使用噬菌体制剂要更为安全[46]，而且不会影响食品中本来存在的天然菌群和发酵食品的品质[29]。2013年，美国Intralytix 公司研发的沙门氏菌噬菌体制剂SalmonFreshTM，可应用于畜产品加工，成功获得了GRAS 认证，并且实现商业化上市。此外，2011年，在农业上应用的生物农药AgriPhageCMM 获得美国环境保护署（U.S.Environmental Protection Agency，EPA）批准，用于防治番茄作物的溃疡病。到目前为止我国尚未有获批的应用于食品安全领域的噬菌体，然而，武汉格瑞农生物科技有限公司率先在我国实现了噬菌体自主生产，已经上市的沙门氏菌和大肠杆菌噬菌体产品可以有效减少食品安全生物危害因子。以上例子充分显示噬菌体具有广泛应用的潜力。

3.2 噬菌体与肠道相互作用的新发现有望促进口服噬菌体的应用

近年来，除了将噬菌体应用于食品安全领域，科学家正在进一步揭示噬菌体与肠道相互作用机制。目前有研究认为噬菌体是重要的肠道益生微生物，甚至发现了噬菌体与人体免疫系统互作的机制，可能与提高人体免疫力密切相关。

Manrique 等[47]提出“益生肠道噬菌体（Healthy human phageome，HGP）” 的概念，通过对全世界64 名健康个体的肠道噬菌体进行分离，发现了23种共同的噬菌体，并将这23 种噬菌体定义为“核心噬菌体”，这些噬菌体在患有肠、胃疾病的患者中分布比例小很多。通过分析提出在人体肠道内可能存在一个核心的噬菌体群落，并且这个噬菌体群落对肠道微生物结构组成和人体健康具有重要作用。Dalmasso 等[48]提出噬菌体有助于提高肠道菌群功能，从而增加肠道菌群对肠道环境的适应性。不仅如此，个体噬菌体因宿主年龄和健康状况而异，因此噬菌体有可能作为人体健康状况的生物标志。近年来，对于肠道噬菌体的广泛研究，为噬菌体调节肠道内环境，促进肠道环境健康提供了更多的证据。

众所周知，肠道黏膜组织能够分泌大量黏液。Barr 等[3]提出黏膜表面噬菌体能够提供非宿主来源的抗菌防御，该防御通过噬菌体裂解细菌，保护产黏液上皮细胞不被细菌侵染而实现。研究发现，噬菌体在黏液中的吸附机制主要是由一种存在于噬菌体表面，具有Ig-like 结构域的蛋白质和黏液中的多糖物质相互作用介导，并且噬菌体表面具有Ig-like 结构域的蛋白质在一定程度上抑制噬菌体在黏液中的复制和传播。因此，黏液中的裂解性噬菌体通过裂解黏液中的病原菌，辅助增强宿主的黏膜免疫能力。

这项试验阐述了噬菌体在黏液中吸附的模型（Bateriophage Adherence to Mucus，BAM），并且提出该模型可提供一种广泛的非宿主来源的黏膜免疫机制。这种新的黏膜免疫机制能够降低细菌引起疾病的可能性，烈性噬菌体通过裂解病原菌来降低人体感染细菌性疾病的可能性。然而，有很多问题仍需解决，例如温和噬菌体在这种新型黏膜免疫中发挥了怎样的作用[3]，尚需进一步研究。BAM 模型的存在为噬菌体未来的应用提供了新的思路。

4 结论

噬菌体检测新技术的应用，使得研究人员发现了海量的噬菌体。噬菌体在环境中广泛分布，不仅在土壤、水生环境、湿地等自然环境，在食品甚至于人类的皮肤、肠道等部位都存在噬菌体。同时，不论是高等动物还是低等动物体内的黏膜中都富含噬菌体[3]。随着研究的不断深入，发现在人体内可能存在一类核心噬菌体群落，它们在人体内的常驻状态，不仅有益于维持人体微生物组群的相对稳定，促进人体健康，而且存在特殊功能的蛋白质，对机体的黏膜免疫系统起促进作用。这说明噬菌体不仅在生态环境中发挥着重要作用，也在人体内的“微生态环境”中起重要作用。对于口服噬菌体，大量研究证实了其安全性，从小型哺乳动物到大型动物模型，甚至进入人体试验。目前已有大量噬菌体产品成功应用于食品和医疗领域。口服噬菌体不仅具有一定安全性，还具有广泛应用的潜力。