物理化学与药学实践相结合的探索及思考

韩 宁，吴 凯，陆 洋

（北京中医药大学中药学院，北京 100029）

物理化学是高等医药类院校开设的一门重要的基础课与必修课，内容涉及无机化学、有机化学、分析化学、物理学知识，是一门理论性非常强的交叉学科[1]。学生普遍感觉物理化学难度大，概念抽象，公式推理多，内容枯燥，容易产生抵触和畏难情绪。由于学生在学习过程中往往局限于理论知识，难以与药学实践联系起来，导致其误认为该课程应用性不强从而丧失学习积极性。在教学过程中，若能将这门基础课与后续的专业课，例如药剂学相结合，使理论知识应用于实践，则有助于学生加深对内容的理解，培养解决问题能力，激发学习兴趣，从而提升教学效果。物理化学每个章节的内容在药剂学中都有渗透与延伸[2]，本文列举一些物理化学理论知识与药学实践相结合的实例，为丰富物理化学课堂教学手段提供借鉴。

1 相平衡在药学领域的实际应用

在相平衡章节中，将水的相图与药剂学中的冻干粉针剂生产过程相结合。现有药物中，有一部分是蛋白质、核酸类大分子，这些药物成分在水溶液中性质不稳定，容易分解变质，为了便于长期储存，需要将水分去除。常见的去除水分的方法是高温加热，促使水分蒸发，但加热过程会破坏这些药物的结构，导致其变性失活。因此，如何通过低温除水将其制成干燥粉末是一个需要解决的问题。教学过程中，教师可以引入问题，引导学生结合相图知识进行思考，分析冻干工艺的原理，即将药液置于冻干机中，首先进行预冻，让药液凝固，再进行减压，当外压降低至该温度对应的气—固平衡压力以下时，固体中的冰就能够直接升华为水蒸气，待水蒸气从样品中完全逸出，即可获得药物的冻干粉末[3]。冻干过程中，由于温度较低，可以极大限度地保护大分子药物的活性不被破坏。通过实例教学可以帮助学生加深理解，认识到物理化学知识在实践中的重要性。

另外，片剂、散剂等剂型制备过程中，需要将不同的药物及辅料混合，有时会出现固体粉末液化现象。可以让学生结合低共熔相图思考该现象产生的原因。例如，中药药剂学实验养阴生肌散的制备，将处方中的冰片和薄荷脑[4]按一定比例混合、研磨时，二者会由固体变成黏稠的液体。原因就是冰片与薄荷脑在这个比例下形成了低共熔混合物[5]，熔点降至室温以下，因此发生液化。需要注意的是，只有将两种药物充分研磨才会发生液化，简单混合则不会液化或者液化速度显著减慢，以此让学生理解比例在形成低共熔混合物时的重要性。难溶性药物与一种水溶性药用辅料能够形成低共熔混合物，混合物中的药物和辅料同时以微小晶体形式存在，口服后，水溶性药物辅料在胃肠液中快速溶解，药物则以微小晶体形式分散，能够显著增大与胃肠液的接触面积，有利于药物快速溶出，从而提高口服生物利用度。药剂学中固体分散体[6]、滴丸[7]的制备均利用了低共熔混合物的这个特点。正是因为物料混合后容易出现低共熔现象，所以在剂型设计过程中需要考虑这一问题，才能设计出满足不同生产和临床需要的制剂产品。

2 化学动力学在药学领域的实际应用

在学习化学动力学这一章节时，可以将物理化学中的阿伦尼乌斯经验公式与预测药物的保质期相结合。药品上市前需要向监管部门提供药品保质期相关信息，药物保质期即在一定温度下（如室温条件下）药物降解10%所需的时间。如果药物降解速度非常慢，在室温下降解10%需要若干年，而企业为了使药品尽快上市，急需在短时间内拿到相关数据。教学过程中，教师可以从问题出发，引导学生根据阿伦尼乌斯经验公式设计实验方案，找到解决办法，即高温加速实验法。将药物置于较高温度条件下，测定药物含量随时间的变化。温度越高，药物降解速度越快，因此可以在短时间内知道药物在高温条件下的降解速率，然后利用阿伦尼乌斯经验公式，以温度的倒数对不同温度对应的降解速率常数的对数值作图，即可获得药物降解反应的活化能。再根据活化能求得药物在室温下的降解速率常数，进而获得药物在室温下的保质期相关信息[8]。

3 表面现象在药学领域的实际应用

表面现象这一章节重点介绍了表面活性剂的性质，但关于表面活性剂在药学领域的应用则相对较少。表面活性剂在临界胶束浓度以上会形成胶束，对难溶性药物有增溶作用。即难溶性药物分子可以进入胶束的疏水内腔，借助胶束进入水相，从而增加水相中的药物浓度。因此，有研究利用表面活性剂胶束促进难溶性药物的口服吸收。例如，利用维生素E聚乙二醇琥珀酸酯形成的胶束装载姜黄素后，使姜黄素的口服生物利用度提高了3倍[9]。另外，对表面活性剂的亲水端和疏水端的化学结构调整及化学修饰，可形成具有不同CMC以及性质的胶束。合成的表面活性剂分子能够自组装形成胶束，在装载化疗药物后，借助胶束的纳米尺寸以及与肿瘤细胞表面受体的相互作用，实现药物的肿瘤靶向传递[10]。许多难溶于水的药物，需要制成乳剂才能静脉注射给药，如术后镇痛药氟比洛芬酯。乳剂的制备需要油相、水相和乳化剂，三者缺一不可。乳化剂通常由表面活性剂充当，表面活性剂可以降低油水界面张力，让油相或水相以小液滴的形式相对稳定地分散在另一相，从而形成乳剂。将理论联系实际，有助于学生发散思维，灵活运用所学知识。

4 胶体化学在药学领域的实际应用

胶体这一章节中的溶胶的性质与药剂学中的纳米混悬剂关系密切[11]。许多难溶性药物由于在水中溶解度低，导致其临床应用受限。有研究将这些药物制成纳米混悬剂，即让药物以纳米晶体颗粒的形式分散于水性介质，由于药物处于高度分散状态，因此有利于口服吸收。纳米混悬剂在分散系统分类中属于溶胶，因此能观察到丁达尔现象，而且药物的纳米晶体颗粒在介质中进行着布朗运动。目前用于测定粒径和电位的马尔文动态光散射粒度仪就是基于纳米粒子的布朗运动和对光的散射作用设计的。由于纳米混悬剂是热力学不稳定系统，药物粒子的表面吉布斯自由能高，粒子之间有自发聚集的倾向，因此在混悬剂的制备过程中需要加入稳定剂（通常是表面活性剂）。稳定剂吸附在纳米晶体表面，通过降低固液表面张力，产生电荷斥力或空间位阻，维持药物纳米晶体的稳定分散，阻止粒子之间聚集。这些实例的引入有助于培养学生科研思维，并为新药、新剂型的开发提供理论指导。

5 结语

将物理化学理论与药学实践相结合，不仅能够帮助学生理解理论知识，培养独立思维和解决问题能力，还有助于学生将知识融会贯通，学以致用。通过挖掘物理化学与药学专业其他课程相融合的实例，让学生意识到物理化学的重要性与实用性，增强学习动力，为今后解决药学领域中的实际问题提供理论基础。