线粒体病合并肾脏损害一例

邓金秀 吴森超 丘昭文 郭春花 林冲云 王福珍

福建医科大学附属龙岩第一医院肾内科 364000

线粒体病是由于线粒体结构和功能异常导致的一组疾病，临床表现多样，缺乏特异性，可累及全身多个系统，本文旨在报道1例线粒体病合并肾损伤、糖尿病的病例，以期为临床实践提供参考。

病例资料

患者，男，41岁，于2018年6月11日以“发现血糖高10年，纳差、乏力3个月”为主诉入院，10年来不规律服用降糖药物和胰岛素，未控制饮食，糖化血红蛋白波动于10%～13%；1年前始出现血肌酐逐渐升高(2017年4月30日血肌酐72.9 μmol/L)。2018年7月10日因上腹闷痛就诊我院，查腹部CT提示十二指肠球部前壁穿孔，并转外科行修补手术。2018年8月14日因肢体不自主抖动、乏力再次就诊我院。既往史：有多次脑梗死病史。家族史：其哥哥、姐姐、妈妈、舅舅、姨均有糖尿病病史，2个舅舅有肺恶性肿瘤病史。

入院查体：体温36.3 ℃，脉搏91次/min，呼吸20次/min，血压161/101 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；身高160 cm，体重45 kg，体重指数17.57 kg/m2；神志清楚，慢性病面容，色泽晦暗，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音；心律齐，未闻及杂音；腹部平坦，全腹部无压痛、反跳痛，四肢肌力、肌张力正常。

血常规：白细胞计数5.51×109/L，血红蛋白88 g/L，血小板305×109/L。粪常规未见异常。尿常规+沉渣：潜血++，蛋白质+，红细胞计数94.90/μL。血生化：血清铁5.90 μmol/L，总铁结合力44.27 μmol/L，血钾5.95 mmol/L，血糖6.76 mmol/L，血肌酐243 μmol/L，血尿酸516 μmol/L，低密度脂蛋白3.44 mmol/L。免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)三项+C3+C4检查：正常。动态红细胞沉降率40 mm/h。抗中性粒细胞胞质抗体：阴性(-)。E12+抗核抗体+ds检查：阴性(-)。抗心磷脂抗体3.35 RU/mL。抗人球蛋白试验：弱阳性(±)；介入阴性。24 h尿蛋白定量1319.05 mg，24 h尿量1.55 L。B型钠尿肽前体249 ng/L，肌钙蛋白I 0.004 μg/L。糖化血红蛋白10.9%。

头颅+颈部计算机体层血管成像：(1)左侧脑室前角旁及额叶脑梗塞；(2)左颈内动脉起始部以下变细，终末端不全闭塞可能；(3)左大脑中动脉血管硬化改变；(4)颅内动脉未见动脉瘤或畸形；(5)左甲状腺下叶低密度小结节；(6)右上颌窦少量炎症。颈部斑块+颈部对比增强磁共振血管成像：(1)左侧大脑中动脉及左侧大脑前动脉A1段血流信号较差，显影浅淡，管腔变细，管壁不规则增厚，分支稀少；(2)颅脑及颈部血管硬化表现；(3)鼻咽后壁肿胀，咽囊囊肿；(4)左侧中下鼻甲肥厚，副鼻窦炎症。胸部螺旋CT平扫：(1)双肺下叶少量炎症；(2)左侧部分肋骨骨折，骨痂生长；(3)右侧锁骨骨皮质膨隆、扭曲。男性泌尿系加残余尿量测定(彩色多普勒超声)：(1)双肾实质回声增强；(2)膀胱壁增厚、毛糙；(3)前列腺未见明显异常。心电图：(1)窦性心律；(2)T波改变。肌电图：左侧腓神经神经肌肉复合电位波幅较右侧下降34%。电测听：高频区听力下降(图1)。

图1 患者电测听结果

骨髓常规：增生性贫血的形态学改变。骨髓活检(髂后)：镜下见骨小梁、脂肪及造血细胞，骨髓增生活跃，可见造血三系，粒系增生，各阶段大致正常；红系增生，以中晚阶段为主；可见巨核细胞。外周血线粒体DNA：A3243G-C突变。

双眼眼底检查：视盘色淡红，边界清，黄斑暗淡，视网膜见散在出血点及斑，视网膜平伏(双眼糖尿病性视网膜病变)。

肾穿刺活检：10个肾小球，未见肾小球球性硬化及节段性硬化；肾小球系膜细胞和基质中度增生，以系膜基质增生更为明显，部分毛细血管腔狭窄，未见毛细血管攀血管瘤样扩张，少数肾小球系膜区呈结节状改变，但无明显K-W结节形成，基底膜增厚，但未见钉突样结构，上皮下和内皮下未见嗜复红蛋白沉积，壁层上皮细胞无增生，未见新月体形成，部分肾小球囊周可见纤维化；肾小管上皮颗粒及空泡变性，可见少量蛋白管型，多灶状及片状萎缩(萎缩面积约60%)，肾间质多灶状及片状炎症细胞浸润伴纤维化，小动脉管壁增厚，管腔狭窄。(图2)

图2 患者肾穿刺活检病理图 2A.肾小球内细胞数目增多(HE，400×)；2B.球囊周纤维化的肾小球(PAS，200×)；2C.基底膜明显增厚，但未见钉突样建构(PASM，400×)；2D.肾小球内无明显嗜复红蛋白沉积(Masson，400×)

免疫荧光：肾小球数5个，IgG阴性，IgM阴性，IgA阴性，补体C3阴性，补体C1q阴性。

免疫组化：CD3示肾间质灶状淋巴细胞阳性，CD20示肾间质小灶状淋巴细胞阳性，CD38示肾间质少量细胞阳性，CD68示肾间质个别细胞阳性，MPO示肾间质少数细胞阳性。(图3)

图3 患者肾组织免疫组化染色图 3A.CD3示肾间质灶状淋巴细胞阳性；3B.CD20示肾间质小灶状淋巴细胞阳性

电镜：肾小球毛细血管内皮细胞明显空泡变性，个别管腔内可见红细胞聚集，无明显内皮细胞增生，部分毛细血管襻受压，肾小囊壁层增厚、分层、壁层细胞空泡变性，无明显增生；基底膜均质增厚，厚度达850 nm，壁层上皮细胞肿胀，空泡变性，足突弥漫融合；系膜细胞和基质增生，未见电子致密物沉积；部分肾小管萎缩，部分肾小管上皮细胞内有较多变性、变形的线粒体；肾间质胶原纤维增生伴淋巴、单个核细胞浸润，肾间质毛细血管腔内见红细胞聚集，小动脉管壁增厚。(图4)

图4 患者肾组织电镜图(3000×) 4A.肾小球基底膜增厚，足突弥漫融合；4B.肾小球上皮细胞内线粒体肿胀、变形、畸形

讨 论

线粒体病是由于线粒体结构和功能异常导致的一组代谢性疾病。线粒体病几乎可影响全身各个器官，临床表现多样，常累及中枢神经系统、骨骼肌、心脏、内分泌腺、肾脏等需氧量较高的器官，典型临床表现为多系统受累。骨骼肌常表现为肌病、肌张力减退和运动能力减弱；中枢神经系统呼吸暂停、低张性麻痹、嗜睡、运动神经元病、共济失调、卒中样发作、偏瘫、痉挛、癫痫、痴呆、脑白质营养不良、肌阵挛、皮质盲、偏头痛、多发性神经病(感染或运动)及神经源性膀胱等。感音性耳聋和心脏疾病发生率也很高，内分泌异常引起糖尿病、甲状旁腺功能减退、低肾素低醛固酮血症和生长激素不足等。消化系统功能受损出现肝功能异常、肠动力紊乱(呕吐、腹泻和假性肠梗阻)和吸收不良。血液系统损害表现为铁粒幼细胞贫血、中性粒细胞减少和血小板减少。眼部症状包括进行性外眼肌麻痹、眼肌麻痹、视网膜色素变性、上睑下垂、白内障、视神经萎缩及失明[1-2]。

线粒体病的诊断应注意，当患者具有以下临床特征时应考虑线粒病[3]：(1)不明原因的多个需氧器官受累，如糖尿病、神经-肌肉病变、肥厚性心肌病和肾脏损害(肾病综合征、Fanconi综合征等)；(2)具母系遗传性家族性糖尿病；(3)伴感音性耳聋的糖尿病。检测线粒体DNA突变或检测基因缺失是诊断线粒体病的金标准。肌肉组织易获取，因而骨骼肌受累患者可行肌肉活检明确诊断，在肌纤维中可见破碎红纤维[4-5]。线粒体DNA点突变最常见的是线粒体基因A3243G突变，该突变可导致线粒体脑肌病伴高乳酸血症和中风样发作，亦可引起糖尿病、肾功能衰竭及耳聋[6]。本病例的临床表现为乏力和运动不耐受、糖尿病、脑梗塞、肾功能衰竭、贫血、听力下降等多系统受损的临床表现，家族中有糖尿病家族史，通过外周血白细胞线粒体DNA检测提示A3243G突变，故诊断为线粒体病。

谢红浪等[2]总结了既往报道的24例线粒体DNA A3243G突变的线粒体病，其中19例行肾组织活检，病理改变包括：14例光镜表现为局灶节段性肾小球硬化；电镜下部分病例可见肾小球足细胞胞质内异常线粒体的蓄积(包括线粒体形态、大小及线粒体嵴的改变)；在系膜细胞及内皮细胞中未见类似改变；3例表现为与局灶节段性肾小球硬化不相关的非特异性慢性小管间质改变。Emma等[7]指出，线粒体病肾脏受累者仅少数患者的肾足细胞或(和)肾小管上皮细胞中可见异常线粒体蓄积，多数患者并未观察到类似改变。张爱华等[8]指出肾脏受累只是线粒体细胞病多系统病变的一部分，主要表现为局灶性节段性肾小球硬化，肾小管功能障碍和囊性肾病。相比中枢神经系统、骨骼肌系统、内分泌系统，对线粒体肾损害了解较少，该患者临床线粒体病诊断明确，糖尿病病史长，平素血糖控制欠佳，肾组织活检病理提示中度系膜增生性糖尿病肾病(IIb)伴中重度慢性肾小管间质损伤，电镜下可见肾小管上皮细胞内有较多变性、变形线粒体，且双眼眼底提示糖尿病性视网膜病变，该例患者肾小球未见节段硬化改变，但肾小管见中重度慢性肾小管间质损伤改变，目前肾功能衰竭考虑糖尿病肾病合并线粒体病肾损害；线粒体病导致糖尿病，长时间的糖尿病且未规律控制继而导致糖尿病肾病；肾脏是血液供应丰富的需氧器官，线粒体病影响肾脏的能量代谢，加重糖尿病肾病进展，形成恶性循环，最终加速肾功能恶化的步伐。

本病例不足之处为未做全面的家系外周血线粒体DNA检测，部分检查资料缺失。线粒体病几乎可影响全身各个器官，临床表现多样，临床医师应加强对此类疾病的认识。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突