改善黑枸杞提取物软胶囊崩解时限

何玉莲，韦经强，黄玲，张旭光

汤臣倍健股份有限公司（珠海 519040）

软胶囊行业中崩解迟缓的情况，特别是提取物类软胶囊，是比较常见的问题。大量的研究资料显示，囊壳的老化主要是由囊壳的材料明胶交联老化所致，老化后的囊壳内壁会出现一层水不溶性的膜状物质，该膜状物质会明显延长软胶囊破裂和药物溶出时间[1-3]。

目前研究发现，软胶囊囊壳厚度、提取物类内容物、囊壳添加色素、辅料选用等[4-5]均有可能使软胶囊崩解迟缓，而提取物类软胶囊一直得到市场的青睐，但是产品的漏油、崩解等问题频频出现，在不可避免需要制备提取物类软胶囊。研究发现，添加氨基酸类物质（也称醛类抑制剂或抗氧化剂）[6-8]有助于改善软胶囊的崩解情况。试验研究不同氨基酸作用于软胶囊崩解效果的差异，对后续产品研发的实际应用有着重要的指导意义，指导生产企业快速地研发提取物类软胶囊产品。

1 材料与方法

1.1 材料与试剂

黑枸杞提取物（青海康普生物科技有限公司）；大豆油（辽宁新兴药业股份有限公司）；蜂蜡（长葛市颐恒健蜂业有限公司）；甘油（丰益油脂科技（东莞）有限公司）；明胶（罗赛洛股份有限公司）；精氨酸（河北华恒生物科技有限公司）；甘氨酸（河北华恒生物科技有限公司）；L-半胱氨酸（武汉远大弘元股份有限公司）。

1.2 仪器与设备

压丸机（韩国甫昌）；化胶罐（温州天富）；配料罐（温州天富）；硬度计（美国博勒飞）；黏度计（美国博勒飞）；电子称（赛多利斯科学仪器（北京）有限公司（中国））；崩解仪（天津市鑫洲科技有限公司）。

1.3 方法

1.3.1 制备软胶囊过程[9]

1) 每个样品的胶液均按照此方法配制：在化胶罐内投入一定量的甘油和水，加热至75～85 ℃投入明胶颗粒（如需添加氨基酸，在此步骤添加），负压下搅拌蒸煮60 min，搅拌抽真空和静止抽真空至胶液无气泡且黏度在2.0万～2.5万 CP，保温60 ℃备用。

2) 每个样品的内容物均按照此方法配制：在配料罐中投入大豆油，加热至65～70 ℃，投入蜂蜡，溶解完全后，加入黑枸杞提取物搅拌40 min（如需添加氨基酸，在此步骤添加），搅拌均匀后研磨过孔径为0.178 mm的滤网，保温38 ℃备用。

3) 软胶囊制备：上述样品经过压丸机制备，定型干燥后得囊壳厚度与硬度一致的软胶囊产品。

样品详见表1。

表1 样品列表

1.3.2 崩解仪

参照《中华人民共和国药典》（2015年版）四部[10]。检测方法：在以上所制得的样品，每个样品随机取6粒，崩解仪加温至37 ℃，烧杯内水温控制在37±1℃，吊篮每个孔放1粒样品，需加挡板，测得崩解时限数据。

2 结果与分析

2.1 崩解结果

按照上述方法制得样品，并进行加速考察（考察条件：温度40±2 ℃，湿度75%±5%），得到以下崩解时限数据，见表2。

表2 初步筛选样品1～8崩解时间

数据显示，囊壳中添加甘氨酸比例到达2%以上，囊壳外观呈哑光状态，同样，L-半胱氨酸也存在此现象，所以甘氨酸和L-半胱氨酸不宜添加在明胶软胶囊的囊壳中。试验表明，精氨酸添加囊壳比例高达5%时也不会影响软胶囊产品的光泽度。在不考虑产品外观的前提下，L-半胱氨酸的崩解效果更优，精氨酸效果较弱。根据上述数据，考虑L-半胱氨酸不宜添加在明胶软胶囊的囊壳中，但效果较优，在确认氨基酸类物质与产品配方不存在配伍禁忌，故尝试添加在软胶囊内容物中，进行以下试验方案，见表3。

表3 样品9～18崩解时间

数据显示，样品11（囊壳：精氨酸5%。内容物：精氨酸10%）、样品14（内容物：L-半胱氨酸2%）、样品15（内容物：L-半胱氨酸5%）、样品16（囊壳：精氨酸1%。内容物：L-半胱氨酸2%）、样品17（囊壳：精氨酸2%。内容物：L-半胱氨酸2%）、样品18（囊壳：精氨酸5%。内容物：L-半胱氨酸5%）加速3个月后，崩解效果较好。

2.2 试验结果分析

氨基酸用于明胶软胶囊的作用机理：明胶分子中氨基酸（主要是赖氨酸和精氨酸）所含的侧链基团在发生氧化或自氧化反应时形成醛基[11-12]促发交联反应，阻碍水分子进入明胶内部，使软胶囊难以溶解，溶出时间明显延长。软胶囊中加入附加剂一方面可保证囊壳成形和稳定，另一方面也能影响明胶的交联。甘氨酸等常用抗氧剂则能吸收明胶和辅料中的过氧化物，阻止由过氧化物使高分子降解引起的明胶交联[13-15]。

从以上数据可见，甘氨酸在囊壳添加量达到2%以上有可能使软胶囊囊壳外观不光泽，而软胶囊囊壳只要添加L-半胱氨酸就使产品外观不光泽。精氨酸从试验数据可见，基本不影响产品的外观。但是精氨酸缓解黑枸杞提取物软胶囊崩解的效果并不明显，需要囊壳和内容物均添加精氨酸且添加量≥5%，才可见效果。L-半胱氨酸添加在内容物中，添加量≥2%，效果显著，加速3个月崩解时限37 min。从组合使用方案分析，囊壳添加1%～2%精氨酸，内容物中添加2%L-半胱氨酸，加速3个月崩解时限45 min和49 min，效果并未优于内容物中添加2%L-半胱氨酸，反而效果呈下降的趋势。考虑在内容物添加氨基酸类物质的生产工艺及成本优于组合使用，最优方案是黑枸杞提取物软胶囊内容物添加2%L-半胱氨酸。

3 结论与讨论

氨基酸类物质用于中药软胶囊产品制备中，可以一定程度地改善中药软胶囊的崩解迟缓问题[16-17]。而且不同的氨基酸，缓解崩解效果不一致，可以比较明确知道，氨基酸类物质缓解黑枸杞提取物软胶囊崩解问题的效果：L-半胱氨酸＞甘氨酸＞精氨酸。

目前很多中药软胶囊开发植物成分的囊壳[18-20]，除了清真的问题，开发植物成分的囊壳目的是中药软胶囊存在崩解的问题。植物软胶囊虽然可以避免中药类软胶囊崩解迟缓问题，但是生产效率与明胶软胶囊是无法比拟的，目前植物软胶囊囊壳的弹性和拉伸强度仍在研究中[21]。所以很多企业还是坚持研究中药软胶囊的生产工艺及配方，在不影响产品质量的前提下，可量化稳定生产。