高频重复经颅磁刺激联合氟哌噻吨美利曲辛治疗脑卒中后抑郁的疗效及安全性*

刘双洁 吕铭新,# 王玉琴 梁军军 李婷婷

脑卒中是我国中老年人常见的脑血管病，病死率很高，且存活者中相当大比率者可能发展为脑卒中后抑郁(Post-stroke Depression，PSD)。PSD不仅影响患者情绪行为和生活质量，还会显著干扰疾病的康复进程[1]。目前临床上PSD治疗的首选方案是抗抑郁药物，但抗抑郁药物单独使用时，疗程长且不良反应多，疗效欠佳[2]。重复经颅磁刺激(Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS)是一种新型的神经电生理技术，可以通过抑制和刺激大脑皮质来调节患者情绪，临床研究表明rTMS可能对 PSD 有益[3,4]并为美国药监局所推荐[5]，但有关刺激参数还缺少确定的指导意见，疗效方面也存在一定的差异。有研究显示, 抗抑郁药物氟哌噻吨美利曲辛对肝药酶无明显的诱导作用[6]，符合有躯体疾病而需要联合使用其它药物的患者的抗抑郁选择,是治疗PSD的常用药物。基于rTMS联合氟哌噻吨美利曲辛治疗PSD的研究较为缺乏，本研究对高频rTMS联合氟哌噻吨美利曲辛治疗PSD的效果及其疗效机制进行探讨，为PSD的临床治疗提供参考和建议。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取 2017-03—2019-09本院PSD患者120例，所有患者经CT或磁共振成像证实为脑卒中，且均符合第四届全国脑血管病会议确定的脑卒中诊断标准[7]及CCMD-3《中国精神障碍分类与诊断标准》中的抑郁诊断标准[8]。纳入标准：(1)初次发病，年龄≥60岁；(2)病情稳定，神志清楚，认知功能正常，无失语，简易精神状态检查量表(Mini-mental State Examination，MMSE) 20分以上；(3)汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)评分8分以上；(4)患者对治疗方案知情同意。排除标准:(1)癫痫或家族史者；(2)心、肺功能严重异常、恶性肿瘤、严重颈椎病及糖尿病、其它躯体性重大疾病；(3)颅骨缺损、颅内压明显增高、颅内及体内有金属植入物；(4)治疗依从性差；(5)妊娠期女性；(6)氟哌噻吨美利曲辛过敏或禁忌。按计算机随机分组程序，将所有入选患者分为药物组(抗抑郁药物+假刺激，n=60)和联合组(抗抑郁药物+高频rTMS，n=60)。两组性别比、年龄、病程、教育年限、MMSE 评分、卒中类型等比较，无统计学差异(P>0.05)，见表1。

表1 两组基线资料对比

1.2 治疗方法

1.2.1药物治疗:两组患者均在常规脑卒中治疗(扩血管、营养神经、改善脑部微循环等)基础上，口服抗抑郁药物氟哌噻吨美利曲辛片(黛力新，丹麦灵北制药有限公司，规格：0.5mg氟哌噻吨+10mg美利曲辛/片，批准文号：进口药品注册证号H20130126)，每日1片，早餐前口服，连续用药4周。

1.2.2rTMS 治疗：两组在药物治疗基础增加高频rTMS 治疗或伪刺激。前2周采用药物治疗与rTMS或伪刺激治疗同步治疗的方式，后2周单独用药治疗。高频rTMS治疗：应用CCY-1型磁刺激仪(武汉依瑞德医疗设备公司)及直径为125mm的单线圈产生出强度1.5T的磁场。患者取仰卧位或坐位，全身放松，先开机测量出运动阈值(MT)，即肌电仪所记录的10次刺激中至少有5次能使左手小鱼际肌产生抽动的最小强度。线圈与头皮相切，使左前额叶背外侧位于线圈中心，线圈柄向后。刺激参数：频率10Hz，强度80% MT，刺激时间4s，刺激间隔20s，每次治疗20min，每天1次，每周5次为1个疗程，共2个疗程。伪刺激：刺激线圈平面垂直于头部(与头皮呈90°),使边缘接触头皮,形成伪刺激，治疗时可听到频率的“啪嗒”声。治疗参数同联合组。操作严格按rTMS操作指南[9]进行。

1.3 观测指标

1.3.1主要观测指标：于治疗前和治疗4周后分别采用HAMA量表评估患者抑郁负性心理状态。HAMD评分8分以下为无抑郁；HAMD评分8—24分为轻中度抑郁；HAMD评分24 分以上为重度抑郁；以HAMD降分率来评估抗PSD有效率：分值降低75%及以上为治愈；分值降低50%—74%为显效，分值降低25%—49%为有效，分值降低不足25%为无效。

1.3.2次要观测指标：(1)治疗前和治疗4周后，采用中国脑卒中量表(China Stroke Scale,CSS)评估患者神经功能缺损程度。CSS总分45分，分值越高，表示神经功能缺损程度越重；(2)治疗前和治疗4周后，采用健康调查简表(the MOS item Short From Health Survey,SF-36)评估患者生存质量。包括躯体功能、躯体角色、疼痛、健康状况、活力、社会功能、情绪和心理卫生等领域，最高分100 分，得分越高，表示生存质量越高；(3)治疗前和治疗4周后，应用负性认知调查问卷评估患者认知偏向程度。包含注意、记忆、解释、反复思考等 4 个方面的内容，评分越高，表示负性认知程度越深[10]；(4)于治疗前和治疗4周后抽取两组患者空腹静脉血，3 000g离心10min分离血清，采用反相高效液相色谱法测定5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)和去甲肾上腺素(Norepinephrine，NE)水平；采用酶联免疫吸附法测定神经肽Y (Neuropeptide Y,NPY)、脑源性神经营养因子(Brain-Derived Neurotrophic Factor，BDNF)水平；(5)安全性指标，包括药物不良反应及rTMS副作用。rTMS治疗可能存在的副作用包括面部肌肉收缩感、头痛、头皮发紧等刺激症状及诱发癫痫等。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 两组抗PSD有效率比较

联合组抗PSD总有效率(93.33%)较药物组(71.67%)高，差异有统计学意义(χ2=9.75，P<0.01)，见表2。

表2 两组抗PSD有效率比较(n，%)

2.2 两组治疗前后HAMD评分、CSS评分及SF-36评分比较

治疗前两组HAMD评分、CSS评分、SF-36评分无统计学差异(P>0.05)，治疗后两组HAMD评分、CSS评分较治疗前降低，SF-36评分较治疗前增高，且联合组改善程度优于药物组(P<0.01)，见表3。

2.3 两组治疗前后负性认知调查问卷评分比较

治疗前两组负性注意、负性记忆、负性解释、负性反复思考等评分无统计学差异(P>0.05)，治疗后，两组以上各评分均低于治疗前，且联合组较药物组降低更明显 (P<0.01)，见表4。

表3 两组治疗前后HAMD评分、CSS评分及SF-36评分比较(分，均=60)

表4 两组治疗前后负性认知调查问卷评分比较(分，均=60)

2.4 两组治疗前后神经递质及BDNF水平比较

治疗前两组血清5-HT、NE、NPY及BDNF水平无统计学差异(P>0.05)，治疗后，两组以上指标水平均较治疗前升高，且联合组较药物组升高更显著 (P<0.05)，见表5。

表5 两组治疗前后神经递质及BDNF水平比较均=60)

2.5 安全性评价

联合组出现1 例嗜睡、1 例恶心、3例头晕，未发生刺痛、诱发癫痫等rTMS副作用；药物组出现1 例嗜睡、1 例恶心、1例头晕，均较轻微，未影响治疗。两组不良反应发生率差异无统计学意义(8.33% vs 5.00%，χ2=0.13，P>0.05)。

3 讨 论

脑卒中是指大脑血供障碍所致的脑功能缺损的综合征，PSD是脑卒中的常见并发症，2015年数据显示我国脑卒中患者抑郁的发生率为32.80%[11]。而合并抑郁与未合并抑郁的脑卒中相比，其康复进程延缓，临床结局更差[12]。抑郁是大脑皮质及其下核团的交互活动减弱所致的脑功能障碍。大脑皮质的左前额叶背外侧区参与正性情绪的调节，而右侧参与负性情绪的调节。抑郁症患者的左侧功能异常下降，右侧功能异常增高。rTMS是一种新型的非侵入性治疗技术，治疗时不需麻醉，只要正确操作并遵循指南，不会引起癫痫等不良反应的发生[13]。其设备组成包括一把舒适椅子和一套电磁系统，运行前将8 字形线圈放置在某一特定皮质部位，线圈与头皮相切，运行后线圈周围产生交替或脉冲式磁场，然后感应皮质离散区域而产生生物学效应。rTMS不仅具有与局部功能相关的远隔功能，能够实现大脑皮质功能重建，还具有一定的累积效应(治疗停止后其产生的刺激效应)，是实现大脑及其神经功能网络修复的良好工具。根据大脑双侧半球间相互抑制及rTMS技术原理，低频 rTMS 刺激健侧半球或高频 rTMS 刺激患侧半球，均能够诱导半球之间的功能使之达到平衡，因此理论上高频 rTMS 刺激左前额叶背外侧区，或低频 rTMS 刺激右前额叶背外侧区，均可达到治疗抑郁的作用。rTMS用于脑卒中后功能恢复的效果已得到多项临床研究的证实。目前有关rTMS用于PSD的临床研究和治疗中，较多的采用高频 rTMS 刺激左前额叶背外侧区[14]，刺激频率多大于5 Hz，可产生对大脑皮质的兴奋性作用，即神经中枢的易化作用，可用于抑郁症的辅助治疗[15]。 高频 rTMS产生兴奋性突触后电位(EPSP)、具有使突触兴奋性增高的作用已得到有关研究的证实[16]。但在治疗参数如刺激频率、刺激强度及疗程等设置不尽相同，其设置多数依赖于经验，未经过临床验证。有Meta分析还发现，与空白对照组相比，伪rTMS刺激对PSD 的效应明显，可能是由于心理暗示对于PSD 的有效性所致[17]。氟哌噻吨美利曲辛是一种复合制剂，主要成分为氟哌噻吨与美利曲辛。其中氟哌噻吨是一种神经阻滞剂，具有抗焦虑和抗抑郁作用；美利曲辛是一种双相抗抑郁剂，具有较强的兴奋特性。临床研究表明,氟哌噻吨美利曲辛小剂量给药即可阻断突触前膜多巴胺 D2 受体，增加神经递质释放，达到抗抑郁的效果[18，19]。朱润秀等[20]研究证实氟哌噻吨美利曲辛能够明显改善首发脑梗死老年患者的焦虑抑郁及生活质量。刁红梅等[21]采用氟哌噻吨美利曲辛联合常规抗抑郁药帕罗西汀治疗脑卒中后抑郁，结果发现该方案可有效改善患者抑郁症状，同时安全性也较高。李法强等[22]对脑梗死伴焦虑症患者采用氟哌噻吨美利曲辛联合每隔3—5 天1次心理干预治疗(试验组)，结果显示试验组患者治疗后焦虑抑郁评分、卒中量表评分均低于仅接受常规脑梗死治疗的对照组。但氟哌噻吨美利曲辛联合非药物疗法治疗脑卒中后抑郁的研究较少。本研究药物组给予氟哌噻吨美利曲辛联合伪刺激治疗，联合组给予氟哌噻吨美利曲辛联合高频rTMS治疗，结果显示，联合组抗PSD有效率高于药物组，HAMD评分、CSS评分及SF-36评分、负性认知调查问卷评分的改善情况优于药物组，表明rTMS联合氟哌噻吨美利曲辛治疗PSD的临床疗效显著，分析其原因可能是rTMS与氟哌噻吨美利曲辛具有一定的协同作用，即rTMS通过改变神经元的电生理特性、氟哌噻吨美利曲辛通过增加神经递质释放而发挥抗抑郁作用。有研究表明[23]，认知偏向与心理健康关系密切，是抑郁症发生发展的关键因素，矫正认知偏向为治疗抑郁症的重要靶点。5-HT、NE、NPY是广泛存在于中枢神经系统的神经递质，与抑郁的发病及进展有关；BDNF是一种对神经元具有营养作用的蛋白质，具有维持神经系统内部稳定的作用。本研究中联合组5-HT、NE、NPY、BDNF等增高程度明显大于药物组，表明药物联合rTMS对PSD患者神经递质分泌的调节及神经功能的优化效果更显著。分析其原因，可能是药物与rTMS二者可通过不同的神经元调节机制而发挥抗抑郁作用。早期研究表明，10 Hz rTMS刺激健康受试者左侧运动皮质区(M1)能使同侧多巴胺释放增加[24]。25 Hz rTMS刺激健康小鼠前额叶皮层，可调节外源性 5-HT水平[25]，提示高频rTMS对情绪障碍的治疗价值。rTMS对大脑内神经递质水平具有明显影响并可持续较长时间，可能是其治疗PSD的机制之一[26]。rTMS对多种脑功能疾病均有较好疗效，副作用小、治疗费用低廉、患者容易接受[27]。高频rTMS刺激大脑患侧，作用更直接，但>10 Hz高频rTMS有诱发癫痫和听力损害的风险[28]，本研究所有患者治疗过程中均未出现rTMS和药物(肝功能受损等)严重不良反应，表明本研究治疗方案的安全性较高。但最佳刺激参数(强度、频率和数目等)、最佳介入时间的选择还有待于探讨。

综上所述, 10 Hz 高频rTMS 联合抗抑郁药物氟哌噻吨美利曲辛治疗PSD的临床效果显著，可明显减轻患者的抑郁症状和神经功能缺损程度, 改善生存质量，提高神经递质及BDNF水平。但本结论有待于扩大样本量、延长治疗观察时间的进一步研究来证实。