不同策略血栓抽吸对于急性ST段抬高心肌梗死患者疗效的研究进展

陈佳仑 李树仁

(1.华北理工大学研究生院，河北 唐山 063000； 2.河北省人民医院心血管内科，河北 石家庄 050000)

过去的10年中，中国急性ST段抬高心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者的发生率从3.5/10万增加到15.4/10万[1]。直接经皮冠状动脉介入治疗(primary percutanous coronary intervention，PPCI)在目前的指南中被推荐为STEMI患者的标准治疗，PPCI的一个主要局限是球囊扩张或支架植入后导致的微血管栓塞所致的组织灌注不足，血栓抽吸之前一直被认为是可以改善微血管损伤的有效技术。然而最近这一常识受到了挑战。单中心TAPAS试验的结果显示，常规血栓抽吸可改善微血管灌注的主要结果[2]，并在1年的随访中显著降低长期死亡率[3]。但最近两个主要的随机多中心试验的结果，即TASTE[4]和TOTAL[5]试验挑战了这一观点，这两项研究并未显示在PPCI期间常规使用血栓抽吸的益处，此外，TOTAL研究表明，STEMI患者经皮冠状动脉介入治疗(percutanous coronary intervention，PCI)期间的常规血栓抽吸甚至与1年随访期间卒中风险的增加有关。但当介入医师面对某些特定情况，尤其血栓负荷较大的病变时，血栓抽吸仍是有效的治疗方案之一。因此，了解不同策略血栓抽吸对于STEMI患者的临床疗效以及血栓抽吸导致卒中的机制，使其更好地运用，具有重要的意义。

1 血栓形成的机制及其影响

STEMI仍然是目前导致死亡的主要原因之一，它是由于动脉粥样硬化斑块破裂导致的血小板聚集以及血栓形成堵塞心外膜冠状动脉所致。冠状动脉内血栓的成分主要为纤维蛋白、血小板、红细胞、白细胞和胆固醇结晶等。血栓的成分与缺血的时间相关，随着缺血时间的延长，血栓中的纤维蛋白成分增加，而血小板的成分减少[6]。血栓的性质与远端栓塞、心肌灌注、左心室功能和远期病死率相关。有报道称，PPCI术中富含红细胞的抽吸血栓可能与远端栓塞的发生有关[7]。且STEMI患者冠状动脉内血栓抽吸物的炎症标志物也可能是导致远端栓塞、心肌再灌注、再狭窄和死亡的重要原因[4]。因此，在PPCI时应用血栓抽吸，理论上能改善患者的临床预后。

2 溶栓药物联合血栓抽吸的临床疗效

有研究发现，对于高血栓负荷患者，经抽吸导管冠状动脉内注射药物也可改善心肌灌注[8]。血小板在微血栓的早期形成过程中起关键作用，理论上，糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂可减少微血栓的形成及其对微循环的破坏作用，从而提高心肌再灌注水平。糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂包括替罗非班、阿昔单抗和整合素等药物。Kandzari等[9]将先前的研究结果汇总发现，PPCI时联合阿昔单抗可显著提高PCI的疗效，并且显著降低30 d内再发心肌梗死、心血管死亡以及靶血管血运重建的发生率(OR0.54)。其中，紧急靶血管重建时的益处最为明显(OR0.46)，并且阿昔单抗与PCI联合治疗的益处可持续至术后6个月(OR0.80)。近来研究表明，血栓抽吸与冠状动脉内糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂联合治疗与患者30 d死亡率的改善相关[10]。但因阿昔单抗的价格较为昂贵，所以对于替罗非班的使用进行了进一步的研究。Basuoni等[11]对100例大面积前壁STEMI患者进行前瞻性随机对照研究，病例被随机分为冠状动脉内使用替罗非班试验组和不使用替罗非班的对照组，所有患者均采用6 F血栓抽吸导管。将抽吸装置冲洗干净后，通过抽吸装置在血栓负荷高的部位局部注射替罗非班。结果表明，与对照组相比，早期出现大面积前壁STEMI的患者，抽吸取栓后冠状动脉内注射替罗非班可显著缩小30 d时的心肌梗死面积。但该研究样本量较小，且非完全盲法，介入医师本身了解随机分组的结果，因此一些偏倚不能被排除。Geng等[12]将150例STMEI患者根据随机数表法分为A组(单纯血栓抽吸)和B组(冠状动脉内使用替罗非班加血栓抽吸)，经过6个月的随访，B组在心肌灌注、梗死面积和左室射血分数方面均好于A组，差异有统计学意义。两组患者主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)及出血事件发生率无差异。该研究表明血栓抽吸联合替罗非班治疗可改善心肌灌注，缩小梗死面积，且不会增加额外的MACE及出血事件的发生率。Zhang等[13]对包括122例STEMI患者进行了一项研究，参与者被随机分为A组和B组，A组在血栓抽吸完成后通过抽吸导管在梗死相关动脉内注射替罗非班，B组单纯静脉注射替罗非班。两组均在PPCI期间进行血栓抽吸。对两组患者分别记录冠状动脉造影、心电图和超声心动图结果以及MACE。结果显示，A组患者术后TIMI血流2级和3级的比率均低于B组，差异有统计学意义。A组的缓血流发生率明显低于B组，B组无ST段回落的发生率增加。A组MACE较B组少，但差异无统计学意义。结果表明在PPCI术中经抽吸导管选择性地于冠状动脉内注射替罗非班可改善血栓负荷较大的STEMI患者的心肌再灌注。但该研究仅用TIMI血流及ST段回落率评价心肌灌注，未进一步通过心肌灌注分级和TIMI帧数进行评价，可能使研究结果受到限制。

综上可见，血栓抽吸能抽吸出冠状动脉内大部分的血栓物质，冠状动脉内使用替罗非班可进一步溶解残留血栓和微血管中的微栓子。因此，在有较重血栓负荷的病变中，无血栓抽吸的情况下单一冠状动脉内使用替罗非班的价值可能有限。血栓抽吸联合冠状动脉内应用溶栓药物可减少远端栓塞，有助于心功能的恢复，改善患者短期临床结局，且有研究指出，糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂出血事件可能性较小[14]。但对于该策略的长期预后，还需进一步研究分析。

3 血栓抽吸作用于高血栓负荷患者的临床疗效

2017年冠状动脉血栓抽吸临床应用专家共识[15]指出，基于现有临床研究证据，血栓抽吸在STEMI患者PPCI中的应用建议如下：(1)PPCI时不推荐常规血栓抽吸；(2)血栓负荷较重、TIMI血流0～1级、血管直径或供血范围较大的患者，应用血栓抽吸可能获益；然而最近的几项研究得出了不同的观点。Firman等[16]纳入45例接受PPCI治疗的血栓分级为4级和5级(定义为高血栓负荷)与TIMI血流0～2级的患者，术后立即测量微循环阻力指数。所有患者在PPCI术后24 h、3个月和6个月均行超声心动图测量左心室整体纵向应变来反映左心室功能。结果表明血栓抽吸组与常规PCI组微循环阻力指数无明显差异，血栓抽吸组PPCI后TIMI血流更差，随访6个月，两组间左心室整体纵向应变无差异。该研究发现抽吸组较单纯PCI组在术后有更多的TIMI血流为0～2级的患者，这可能与血栓抽吸导致远端栓塞，加重微血管阻塞有关，术者的技术和操作也有可能导致这一发现。在远端和侧支栓塞的情况下，尤其是高血栓负荷，血栓抽吸可能会增加血栓破裂。Jolly等[17]评价了纳入TOTAL试验中的高血栓负荷(TIMI分级≥3级)的患者，结果抽吸组与对照组在1年的心血管死亡、心肌梗死、心源性休克或心力衰竭的主要结局方面均无显著差异，而且在高血栓负荷患者中，血栓抽吸术后30 d卒中的发生率更高。该研究指出，如果血栓抽吸装置及操作能避免卒中风险的增加，那么血栓抽吸可能会降低死亡率。综上，目前对于高血栓负荷患者进行血栓抽吸的选择性策略的获益证据还不充分，有必要设计随机对照试验来回答这一重要问题。且目前对于高血栓负荷的定义仍有争议。目前最常用的标准是由Gibson等[18]建立的，其将TIMI血栓分级≥4级定义为高血栓负荷。然而，血管完全闭塞虽被定义为5级，但其实际血栓线性尺寸或血栓负荷未必最大。Sianos等[19]的研究显示，初始血栓分级为5级的患者，在导丝或1.5 mm的小球囊通过(或扩张)以恢复血流后再次进行血栓分级，最后有0.4%的患者仍为5级，1/3的患者转变为4级，其余多数患者转变为1～3级。由此可见，冠状动脉急性血栓极不稳定，对于血管完全闭塞的患者，在导丝或小球囊通过(或扩张)后进行血栓分级可能更为合理。

4 不同总缺血时间进行血栓抽吸的临床疗效

临床研究显示，缺血时间每延长30 min，心肌坏死增加37%，1年死亡率增加7.5%。血栓抽吸的效果也可能受到总缺血时间的影响[20]，但目前的几项研究结果并不一致。Hugelshofer等[21]对STEMI患者行PCI时，无论是否伴有血栓抽吸，均按短(<3 h)、中(3～6 h)和长(>6 h)总缺血时间进行分层。主要终点是院内全因死亡率；次要终点为住院MACE，包括全因死亡、心肌再梗死和卒中。2008—2014年共纳入4 154例患者(血栓抽吸患者占48%)，结果表明，在STEMI患者中，无论总缺血时间如何，与单纯PCI相比，血栓抽吸与较低的住院全因死亡率无关，但与MACE的风险显著增加相关。在总缺血时间较长(>6 h)的患者中，与单纯PCI相比，血栓抽吸与更高的风险调整后MACE的发生率相关。Sim等[22]分析了5 641例患者行PPCI治疗时的临床资料。将患者分为两组：血栓抽吸组(1 245例)和单纯PCI组(4 396例)。根据不同的总缺血时间(≤2 h、2～4 h、4～6 h和>6 h)，比较各组间12个月后的临床结果。结果表明12个月的死亡率和MACE(包括死亡、再发心肌梗死、靶血管重建术和冠状动脉旁路移植术)在两组之间无差别。在倾向性匹配的队列中，血栓抽吸对12个月结果的影响与总缺血时间呈U型关系：总缺血时间4～6 h的患者与较低的死亡率(HR0.53，95%CI0.24～1.19，P=0.01)和MACE(HR0.28，95%CI0.12～0.66，P=0.01)相关。Freund等[23]研究了144例在症状出现后12～48 h的STEMI患者，根据行PCI期间有无血栓抽吸按1∶1比例随机分为两组，主要终点为心脏磁共振成像评估的微血管阻塞的程度，结果两组间无显著差异。长期临床随访4年，4年的总体死亡率为18%。在死亡率和MACE(死亡、再发心肌梗死和靶血管血运重建的组合)方面，两组之间无显著差异。在多变量Cox回归模型中，入院时肾小球滤过率、左室射血分数、心源性休克与时间依赖性死亡事件独立相关。该研究表明，症状出现较晚的STEMI患者常规血栓抽吸术与单纯PCI相比，在长期临床终点方面无显著差异。之前的研究[24]发现，在接受PPCI的STEMI患者中，缺血时间的延长与心肌灌注受损、较大的梗死面积和较高的1年死亡率有关。在近期的一项研究[25]中，纳入了症状出现后12～48 h的亚急性STEMI患者，根据接受PPCI期间是否进行血栓抽吸按1∶1的比例随机分为两组。主要终点是入院时和4 d后用单光子发射计算机断层成像评估的心肌挽救指数。该研究表明，血栓抽吸可能与再灌注的改善和更多的心肌挽救有关，特别是在症状出现12 h后的STEMI患者。该研究中血栓抽吸对于患者预后的改善可能归因于晚期STEMI患者的血栓负荷较重。从上述研究中可见，血栓抽吸对于STEMI患者的疗效可能与总缺血时间有关，但目前研究的结果存在差异，这可能与上述研究未能将研究对象进行细化分组，纳入的患者并非真正的高风险人群有关。对于不同总缺血时间进行血栓抽吸的临床疗效，仍需进一步的分组研究进行探讨。

5 血栓抽吸导致卒中的机制

在TOTAL试验[26]中表明，与单纯PCI相比，常规血栓抽吸与30 d内卒中的发生率增加有关。Qin等[27]回顾性分析了2011年1月—2012年11月所有纳入TOTAL试验的中国STEMI患者，共563例，根据是否使用血栓抽吸将患者分为2组。主要疗效结果是5年MACE，包括心血管死亡、再发心肌梗死、心源性休克或心力衰竭住院，主要的安全结果是5年的卒中。与单纯PCI相比，血栓抽吸与5年时卒中风险增加近7倍显著相关(HR7.32，95%CI1.33～40.31)。但该研究中所有12个月内的卒中事件均在术后至少1个月后出现，考虑到血栓抽吸所导致的卒中通常发生在48 h以内，所以该研究中的长期卒中风险不大可能是手术导致的。其次，该研究中的卒中患者本身的CHA2DS2-VASc评分也较高。Brown等[28]已报道了PPCI期间血栓抽吸可能导致卒中的潜在机制：首先，不能完全吸入的血栓有破裂的风险并可能脱落进入血管系统，特别是因为血栓被抽出到导管中时血栓碎片会被切割。其次，不能通过血栓抽吸导管完全抽吸的血栓有可能完整地从导管中脱落并进入血管系统，特别是在导管退出时没有保持抽吸的状态下。在这两种情况下，当拔出抽吸导管时，如果指引导管不在冠状动脉内，风险可能会特别地增加。但也有一些其他的因素可很容易地导致更高的卒中风险，如术中额外的导管更换以及总体较长的手术时间等。

6 总结

综上所述，虽然目前指南建议PPCI期间不进行常规血栓抽吸，但在实际临床工作中，联合溶栓药物进行血栓抽吸，选择在高血栓负荷患者中进行血栓抽吸等方式，可能是正确的。上述大量研究由于是单中心，样本量较小，未采用随机化等特点，对于血栓抽吸在STEMI患者中应用的研究结果可能存在局限性。对于血栓抽吸中应用溶栓药物，还需进行长期预后的临床研究。对于血栓抽吸在高血栓负荷患者中的应用，仍需严格的随机对照试验以及进一步的血栓负荷判断标准。对于血栓抽吸在不同总缺血时间中的疗效是否有差异，如何避免血栓抽吸后卒中事件，以及规范正确的抽吸操作，需进行进一步严格的临床研究以评价血栓抽吸对于患者的临床获益。