心肺运动试验应用于系统性硬化病相关肺动脉高压筛查的研究进展

张毅 罗勤 赵智慧 赵青 柳志红

(中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心 阜外医院，北京 100037)

在各种类型的结缔组织病(connective tissue diseases，CTD)中，系统性硬化病(systemic sclerosis，SSc)、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)、原发性干燥综合征和类风湿关节炎可并发动脉型肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)，其中又以SSc-PAH和SLE-PAH最为常见[1]。PAH是CTD的严重并发症之一，归属于第一大类的肺动脉高压(pulmonary hypertension，PH)。PAH在SSc患者中的患病率为5%～10%[2-4]，但占了SSc患者死亡原因的1/3[5]。由于SSc患者有不同程度的关节和肌肉的炎症，他们活动量通常较小。因此，呼吸困难和疲乏等PAH的典型症状在早期可能并不明显，从而容易被患者和临床医师忽视。临床实践中也表明，79%的SSc-PAH初诊患者的心功能为Ⅲ～Ⅳ级[6]。而且在肺动脉平均压(mean pulmonary artery pressure，mPAP)轻度升高[即(21～24)mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)]的SSc患者中，有33%～42%会最终进展为SSc-PAH(mPAP≥25 mm Hg)[7-8]。Humbert等[9]发现，相较于那些因出现症状才就医而确诊SSc-PAH的患者，经主动筛查而确诊的患者有更好的心功能、血流动力学参数和远期生存率。多项研究表明PAH靶向药物可改善CTD-PAH患者的预后[10-11]。鉴于SSc-PAH患病率较高，预后差，早期症状不明显以及药物治疗有效，这就要求临床医师积极主动地来识别那些处于临床前阶段的无症状患者，从而通过早期干预来改变SSc-PAH的自然病史和改善预后。

右心导管检查(right heart catheterization，RHC)是确诊PAH的金标准，但它是一个有创的操作。在静脉穿刺插管和血流动力学监测的过程中，会出现局部血肿和心律失常等并发症。显然，RHC并不能常规应用于SSc-PAH的筛查。虽然近年来出现了一些基于超声等无创技术的筛查流程，但它们还有诸多不足之处[12-14]。这里以DETECT[15]筛查流程为例，它的纳入标准之一是要求SSc患者的肺一氧化碳弥散量<60%。但约10%的SSc-PAH患者，其一氧化碳弥散量≥60%。因此，这部分患者会被DETECT漏掉。而且，研究者在设计DETECT筛查流程时，为了尽量避免漏诊，选择了以高灵敏度(96%)优先的策略，导致了特异度(48%)和阳性预测值(35%)偏低，这意味着有65%的DETECT阳性患者可能会接受不必要的RHC。

心肺运动试验(cardiopulmonary exercise test，CPET)可在运动状态下客观、准确、定量和整体地评估受试者的心脏和肺循环功能状态[16-18]。2012年，欧洲心血管预防与康复学会和美国心脏学会就联合推荐将CPET应用于疑诊或已确诊PAH患者的临床评估中[19]。在运动负荷状态下，合并与不合并PAH的SSc患者心肺功能的差异可能会被放大，通过识别这种差异，或许能为SSc-PAH的筛查开拓出新的道路。现就近年来CPET应用于SSc-PAH筛查的研究进展做一综述。

1 CPET用于SSc-PAH筛查的可行性

(1)CPET是比较安全的检查方法，只要患者临床状况稳定(心功能Ⅰ～Ⅲ级)就可进行[20]。(2)SSc患者不仅可因合并PAH而出现劳力性呼吸困难，还可因合并间质性肺病或心脏受累(心包积液、心肌梗死和心力衰竭等)而出现劳力性呼吸困难[21]。因CPET能综合地评估心肺系统对运动负荷的反应，且CPET设备支持同期进行肺功能检查，是目前被推荐应用于评估劳力性呼吸困难的原因[19]。既往研究表明，当峰值摄氧量(peak oxygen uptake，peak VO2)降低、峰值呼气末二氧化碳分压(peak partial pressure of end-tidal carbon dioxide，peak PetCO2)降低和每分通气量/二氧化碳排出量(minute ventilation/carbon dioxide discharge，VE/VCO2)的斜率升高同时出现时，提示患者存在肺血管病变[22-23]。(3)CPET测得的指标和RHC结果有较好的相关性[24-26]。例如，Correale等[24]发现，在PH患者中，VE/VCO2与mPAP(r=0.36，P=0.031)和肺血管阻力(pulmonary vascular resistance，PVR)(r=0.41，P=0.029)均呈正相关。Pudasaini等[26]发现，在SLE-PAH患者中，PVR与peak PetCO2(r=-0.63，P<0.005)、峰值氧脉搏(peak oxygen uptake/heart rate，peak VO2/HR)(r=-0.56，P<0.005)以及摄氧效率斜率(r=-0.67，P<0.005)有相关性。(4)目前已有的研究结果支持将CPET应用于PH的筛查。为了在BMPR2基因携带者中筛查PH，Montani等[27]综合了前人的成果，建立了一套基于CPET的预测模型，和RHC的结果有较好的一致性。另外，相较于单独应用超声，将超声和CPET联合应用，可提高PH筛查手段的灵敏度与特异度。Held等[28]报道，CPET可识别超声漏诊的慢性血栓栓塞性PH患者。Zhao等[29]报道，对于超声结果提示为PH中度可能的患者，联合应用CPET和超声可提高诊断的特异度。

2 CPET用于SSc-PAH筛查的临床探索

2.1 单独应用CPET

既往的研究明确了正常人、PAH患者[peak VO2、无氧阈值、peak VO2/HR、VO2增量改变/功率增量改变以及无氧阈值时的呼气末二氧化碳分压(partial pressure of end-tidal carbon dioxide,PetCO2)均降低，且VE/VCO2在无氧阈值或呼吸代偿点升高]以及左心室功能异常患者(peak VO2、无氧阈值、peak VO2/HR以及VO2增量改变/功率增量改变均降低，且不伴运动诱发的低氧血症、呼吸商<1以及无氧阈值时的PetCO2降低)的CPET参数特征[30]。Dumitrescu等[30]前瞻性地纳入了28例超声估测肺动脉收缩压(pulmonary artery systolic pressure，PASP)≤35 mm Hg，无可疑PAH症状的SSc患者，在分析这些患者的CPET结果后，按上述标准将他们进行分类。最终有11例被分到了肺血管病变组，5例被分到了左心室功能异常组，12例被分到了正常组。在该研究中，Dumitrescu等未给患者做RHC去验证分组结果，自然无法知道灵敏度和特异度等信息。他们也未进行随访以观察肺血管病变组的患者有多少最终进展为SSc-PAH。所以这只是一个非常初步的研究，提示在超声阴性、无可疑PAH症状的SSc患者之间，CPET数值特征存在差异，并且有一部分人的特征和PAH相同。类似的，Boutou等[21]回顾性纳入了78例有劳力性呼吸困难或运动耐量受限的SSc患者[PASP中位数(四分位数间距)为32(20～70) mm Hg]。他们在Dumitrescu等[30]的分类标准基础上略作修改后(划分至肺血管病变组的标准：peak VO2和无氧阈值降低，PetCO2增量为负以及VE/VCO2在无氧阈值时升高。即使peak VO2和无氧阈值正常，若PetCO2增量为负以及VE/VCO2在无氧阈值时升高，仍划归为肺血管病变组)，分析了这78例患者的CPET结果，并将他们分为正常组、呼吸受限组、左心室功能异常组和肺血管病变组。当然，该研究也有着类似的缺陷。

Bernstein等[31]用台阶试验(相当于简化版的CPET)评估了PetCO2和mPAP的关系。他们回顾性地纳入19例SSc患者，其中有15例被证实有PH(11例为PAH，1例为肺疾病引起的PH，3例为多种因素引起的PH)，发现PetCO2与mPAP(r=-0.82，P=0.000 1)和PVR(r=-0.82，P=0.000 2)有良好的相关性。在校正了年龄、性别以及RHC与台阶试验之间的间隔时间后，PetCO2仍和mPAP相关(β=-1.91，P=0.001)。并且，他们还报告应用PetCO2来筛查SSc-PH，其灵敏度(100%)、特异度(75%)、阳性预测值(93.8%)及阴性预测值(100%)均比超声(分别为80%、25%、80%和25%)和肺功能检查(分别为91.7%、75%、91.7%和75%)好。Bernstein等[32]随后又在一个横断面研究中探讨了在合并与不合并PH的SSc患者之间，由台阶试验测得的PetCO2和VE/VCO2是否有所不同。他们回顾性地纳入27例有劳力性呼吸困难的SSc患者，其中6例为PAH，2例为左心疾病所致PH，10例为多种因素引起的PH。研究发现SSc-PH患者的PetCO2更低[中位数(四分位数间距)：-2.1(-5.1～0.7)mm Hg vs 1.2(-0.7～5.4)mm Hg，P=0.035]，VE/VCO2更高[中位数(四分位数间距)：53.4(39.0～64.1)vs 36.4(31.9～41.1)，P=0.035]。在CT提示合并间质性肺病的亚组中，SSc-PH患者的PetCO2也比不合并SSc-PH的患者低。Bernstein等[31-32]的两项研究提示，台阶试验可识别合并与不合并SSc-PH患者之间的心肺功能差异，从而有潜力应用于SSc-PH的早期筛查。

Dumitrescu等[33]第一次报道了用标准的CPET去筛查SSc-PAH。他们前瞻性地纳入了173例疑诊(症状、超声和肺功能检查等)SSc-PAH的患者，并根据RHC结果，将他们分为正常组(115例)、PAH组(48例)和孤立性毛细血管后性PH组(10例)，随后利用受试者操作特征曲线去评估CPET识别SSc-PAH和非SSc-PAH患者(正常组+孤立性毛细血管后性PH组)的能力。他们发现peak VO2的曲线下面积(area under the curve，AUC)最高(0.891)，其次是peak PetCO2(AUC 0.851)，VE/VCO2最低值(AUC 0.850)和无氧阈值(AUC 0.842)。相较于单独应用peak VO2(AUC 0.891)，将peak VO2、PetCO2和VE/VCO2联合应用，并未显著提高CPET识别PAH的能力(AUC 0.908)。173例SSc患者中，有38例peak VO2>18.7 mL/(min·kg)，其中无一例合并PAH(灵敏度100%，特异度30.9%，阴性预测值100%)。相对应的，15例PAH患者的VE/VCO2最低值均>45.5(即阳性预测值100%)。在轻度PAH患者中(mPAP≤本研究PAH患者mPAP的中位数，即37 mm Hg)进行的亚组分析得到了类似的结果：peak VO2(AUC 0.811)、peak PetCO2(AUC 0.756)、VE/VCO2最低值(AUC 0.748)和无氧阈值(AUC 0.718)。由于被漏诊的SSc-PAH患者肺动脉楔压均较高，作者又在肺动脉楔压<12 mm Hg和≥12 mm Hg的SSc-PAH患者中做了亚组分析，结果表明前者的AUC更高[peak VO2(AUC：0.934 vs 0.775)、peak PetCO2(AUC：0.896 vs 0.750)、VE/VCO2最低值(AUC：0.890 vs 0.739)和无氧阈值(AUC：0.882 vs 0.769)]。需特别指出的是，该项研究表明CPET可将SSc-PAH和孤立性毛细血管后性PH区分开。这非常有利于SSc-PAH的诊治：一方面CTD患者合并的PH不一定是PAH，还可由左心疾病引起或弥漫性实质性肺疾病引起等。另一方面，对于左心疾病引起的PH，其治疗方案与PAH有着根本性的不同[34]。

2.2 超声联合CPET

既往研究表明运动负荷或低氧刺激下，若超声估测的PASP>40 mm Hg，或运动负荷下峰值运动状态下PASP/峰值摄氧量占预计值的百分比(peak PASP/peak VO2%pred)>0.6，则提示患者存在早期肺血管功能异常[35]。但运动负荷下的PASP升高程度和患者的运动量有关，即使在健康人中，运动负荷下的PASP也可能>40 mm Hg[36]。因此，Reichenberger等[35]利用peak VO2校正后的PASP(即peak PASP/peak VO2%pred)，来评估患者是否存在早期肺血管功能异常，并以同期在低氧环境中测得的超声数值作为参考标准。他们一共纳入33例超声阴性和无呼吸系统症状(如劳力性呼吸困难)的SSc患者，根据运动负荷和低氧刺激下PASP是否>40 mm Hg，将患者分为正常组和肺血管高反应组。有5例患者运动负荷超声的分组结果与低氧刺激的结果不一致。当用peak VO2来校正这5例患者的PASP后，其分组结果则和低氧刺激保持一致。该项研究表明peak PASP/peak VO2%pred是比运动负荷下PASP更好地评估患者是否存在早期肺功能异常的手段。

2.3 DETECT联合CPET

由于DETECT[17]筛查SSc-PAH的特异度(48%)和阳性预测值(35%)较低，所以有65%的DETECT阳性人群接受了不必要的RHC。Santaniello等[37]探究了在DETECT阳性人群中，加用CPET能否改善这种情况。他们前瞻性地筛查了96例适用DETECT筛查流程的患者，最终有54例为DETECT阳性。其中毛细血管前性PH有23例(PAH 17例，非PAH 6例)，毛细血管后性PH 3例，非PH 28例。笔者发现，当用VE/VCO2斜率>39来筛查SSc-PAH时，可把需进行RHC的人数从54例降低到25例，且无任何漏诊(灵敏度100%，特异度77.8%，阳性预测值63.6%，阴性预测值100%)。与Dumitrescu等[33]的结果不同，该项研究的作者报告peak VO2不能提升DETECT的筛查能力。这可能是由于两项研究所纳入的研究人群不同所致。

3 CPET的局限性与未来的研究方向

虽然目前学术界在CPET应用于SSc-PAH筛查这一领域取得了一些可喜的成果，但临床医师应牢记筛查试验的结果不能替代金标准检查(即RHC)。此外，在临床实际应用CPET时也会面临不少问题。比如CTD或多或少会造成肌肉和关节的功能障碍，部分患者可能无法耐受CPET检查，这类患者究竟占多大比例还需未来的研究来揭示。而且CPET检查的实施和报告的解读也有一定的技术门槛，在基层医院可能还无法推广，不利于SSc-PAH患者就近定期复诊。

在本文着重介绍的6个研究中，有3个(还有1个未明确指出)是在有疑似PH症状和表现的人群中进行的。一方面，这可能会导致CPET筛查SSc-PAH的能力被夸大；另一方面，这也与筛查的初衷略有不符(即识别那些处于临床前阶段和无症状的患者，从而通过早期干预来改变SSc-PAH的自然病史和改善预后)。目前的研究也未回答CPET结果阴性的患者应如何进行随访的问题。未来的研究应尽量前瞻性地纳入超声阴性和无疑似PH症状的患者，并对他们进行长期随访，以进一步确认CPET筛查SSc-PAH的能力，并建立CPET随访策略。

近年来，有研究表明PAH患者在运动负荷下，还存在摄氧效率平台和摄氧效率斜率(均为反映通气效率的指标)降低的情况[29，38-39]，这些指标能否用于SSc-PAH的筛查还需进一步的研究来探讨。

除了DETECT[17]，目前可用于筛查SSc-PAH的方法还有澳大利亚硬皮病工作组推荐的ASIG[40]，法国专家共识推荐的ItinerAIR[41]以及《2015欧洲肺动脉高压诊断与治疗指南》[34]推荐的单用超声心动图。将CPET与这些筛查方法联合应用能不能提高其筛查能力，或将这些筛查方法综合考虑，重新建立一个包含CPET的筛查方法，其筛查能力如何，这是非常值得探讨的问题。

如前所述，SSc-PAH和SLE-PAH是最常见的CTD-PAH，但它们在东、西方国家的分布又有不同。在西方国家的CTD-PAH患者中，以SSc-PAH最为常见，比如美国(SSc-PAH为62.2%，SLE-PAH为17.2%)[42]，英国(SSc-PAH为74%，SLE-PAH为8%)[43]。而在东亚国家中，则以SLE-PAH最为常见，比如中国(SSc-PAH为6%，SLE-PAH为49%)[44]，韩国(SSc-PAH为28.7%，SLE-PAH为35.1%)[45]，日本(SSc-PAH为19%，SLE-PAH为29%)[46]。目前还无关于SLE-PAH筛查策略的研究发表。前述DETECT[17]等筛查方法是为SSc-PAH设计的，再加上SLE-PAH和SSc-PAH在临床特征上有诸多不同[47]，能否把它们照搬至SLE-PAH有待研究。目前有一项计划纳入1 800例中国CTD患者的临床试验，旨在探讨能否用超声等技术去筛查SLE-PAH[48](clinicaltrials.gov，NCT03446339)。但遗憾的是，该项研究未使用CPET去评估CTD患者。另外在第六届世界肺高血压会议[49]上，将PH的血流动力学标准mPAP从25 mm Hg降低到了20 mm Hg，未来的研究也应去评估CPET在新的血流动力学标准下筛查PH的能力。最后，国内关于CTD-PAH方面的研究还较少。期待国内风湿免疫、呼吸内科和心血管内科领域的学者能在这个领域做更多的探索，在验证和总结国外研究成果的基础上，建立起科学、有效和适合于国人的CTD-PAH筛查流程。

4 总结

目前的研究表明，将CPET单独应用于SSc-PAH的筛查是可行的，而把CPET和现有的筛查手段联合应用，则可提高现有筛查手段识别SSc-PAH的能力。未来的研究应着重于纳入临床前和无疑似PH症状的患者，并加强随访工作，以便进一步评估CPET早期筛查SSc-PAH的能力。将近年新提出的CPET指标应用于SSc-PAH的筛查，或把CPET与现有的其他筛查手段联合起来应用于SSc-PAH的筛查，都是值得研究的方向。

作者贡献文章构思：柳志红、罗勤；查阅文献：罗勤、赵智慧、赵青、张毅；撰稿：张毅；修改稿件：柳志红、罗勤、赵智慧、赵青、张毅。

利益冲突无。