氯喹在抗新型冠状病毒肺炎中的合理使用和药学监护

袁 媛 综述，李光灿 审校

(重庆市开州区人民医院药剂科，重庆 405400)

2019年，新型冠状病毒肺炎(以下简称新冠肺炎)疫情迅速蔓延至全国大部分地区。国际病毒分类委员会将该病毒命名为严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2。国家卫生健康委员会迅速组织专家先后制定了一系列重大举措抗击新冠肺炎疫情，包括不断更新《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》(以下简称诊疗方案)。在2020年2月18日发表的诊疗方案(试行第六版)[1]中，首次将氯喹用于新冠肺炎治疗，推荐用法：成人500 mg，每天2次，疗程不超过10 d。随后，基于进一步的安全性及有效性研究，2020年3月3日发表的诊疗方案(试行第七版)[2]，调整了氯喹的用法用量。此次紧急扩大氯喹适应证用于抗新冠肺炎后，有大量人群使用了该药，其药物安全性不容忽视。作者就氯喹在新冠肺炎中的合理性与药学监护进行概述，以期为临床应用提供参考。

1 氯喹概述

氯喹,早在1944年就开始应用于临床，常用制剂为磷酸盐制剂，即磷酸氯喹。除作为经典抗疟药物外，也有抗阿米巴作用，还可用于治疗某些自身免疫疾病。目前，国内批准的磷酸氯喹适应证仅限于对其敏感的疟疾、肠外阿米巴病、光敏感性疾病和结缔组织病[3]。

因为有成本低、安全性高和调节免疫活性优势，科学家不断深入对氯喹的研究。对于病毒感染，氯喹显示了对流感病毒[4]、埃博拉病毒[5]、寨卡病毒[6]、登革热病毒[7]和人类免疫缺陷病毒[8]在内的多种病毒感染的抑制作用。此外，自2003年非典疫情以来，有研究发现氯喹对抑制冠状病毒有效,包括严重急性呼吸综合征冠状病毒[9]和中东呼吸系统综合征冠状病毒[10]。此次，新冠肺炎疫情发生后，科研工作者开始研究氯喹对新冠肺炎的作用。初步临床试验显示，氯喹对新冠肺炎具有明显的疗效和可接受的安全性[11]。有研究结果表明，氯喹能够有效抑制新型冠状病毒感染，半数抑制浓度为1.13 μmol/L，90%有效抑菌浓度为6.90 μmol/L[12]。截至2020年6月7日，中国临床试验注册中心有18项关于氯喹用于治疗新冠肺炎的研究登记。

关于氯喹治疗新冠肺炎作用机制，目前尚不明确。根据氯喹应用于冠状病毒的研究，其可能是通过增加病毒与细胞融合所需的胞内pH值，干扰严重急性呼吸综合征冠状病毒细胞受体糖基化和调节免疫活性[12]，从而发挥抗病毒作用的。

2 药代动力学

氯喹口服后，由肠道迅速且充分吸收，生物利用度为(89±16)%，达峰时间为3～5 h[3]。约55%的药物在血中与血浆成分结合，药物半衰期为2.5～10.0 d，血药浓度维持较久。氯喹在红细胞中的浓度为血浆内浓度的10～20倍；在肝、脾、肺和肾中的浓度高于血浆中的浓度，达200～700倍；在脑和脊髓组织中的浓度高达血浆中浓度的10～30倍。氯喹在体内主要是在肝脏代谢转化，主要代谢产物为去乙基氯喹[3]。根据说明书，小部分(10%～15%)氯喹以原形经肾排泄，约8%随粪便排泄，也可由乳汁中排出。总之，氯喹主要分布于各脏器，释放入血缓慢，加上代谢和排泄也缓慢，故作用持久。

3 特殊人群用法用量

诊疗方案(试行第七版)[2]中明确指出，磷酸氯喹用于新冠肺炎治疗，适用于18～65岁成年人。体重大于50公斤者，每次500 mg，每天2次，疗程7 d；体重小于50公斤者，第1、2天每次500 mg，每天2次，第3～7天每次500 mg，每天1次。

3.1妊娠期和哺乳期新冠肺炎患者 一直以来，妊娠期和哺乳期应用氯喹的安全性存在一定争议，食品和医药管理局并未明确氯喹的妊娠用药等级。有研究报道，氯喹可诱发胎儿视网膜病变，也可损害听力，引起小儿先天性耳聋、智力迟钝，存在极少的致畸作用[3,13]。根据2020年2月27日国家卫生健康委员会《关于调整试用磷酸氯喹治疗新冠肺炎用法用量的通知》[14]，氯喹对妊娠期女性患者属于禁忌证和相对禁忌证，故不推荐用于新冠肺炎合并妊娠的治疗。根据已有洛匹那韦、利托那韦用于合并人类免疫缺陷病毒感染的孕妇无明显致畸性的报道，可考虑使用[15]。对于足月或肺部病变进展迅速患者，建议及时终止妊娠[16]。由于氯喹可由乳汁排出，有研究报道，单次口服600 mg后，在第9天可从母乳中回收给药剂量的0.7%～4.0%，长期给药达稳定态后可能更高[17]。因此，建议哺乳期合并新冠肺炎患者慎用氯喹治疗，选用时暂停母乳喂养为佳。

3.2新冠肺炎患儿 一直以来，都有用氯喹治疗儿童疟疾和系统性红斑狼疮的用法，但诊疗方案(试行第七版)[2]中对于新冠肺炎患儿并无推荐。因此，对于新冠肺炎患儿，不建议使用氯喹，可以使用洛匹那韦/利托那韦[18],或尝试使用α-干扰素雾化[19-20]。

3.3老年新冠肺炎患者 国内氯喹有片剂和注射剂2种剂型，注射剂说明书提示老年患者慎用。国外仅有片剂，其说明书指出没有足够数量的65岁及以上受试者的临床研究[21]。由于氯喹主要由肾脏清除，且半衰期长，老年患者可能肾功能下降，从而导致药物蓄积产生毒性作用的风险更大。在诊疗方案(试行第七版)[2]中，氯喹的推荐剂量远超其常规剂量，并未推荐用于大于65岁老年人。因此，对于患有新冠肺炎的老年患者，不推荐使用磷酸氯喹，可以考虑使用α-干扰素或阿比多尔[22]。

4 药学监护

4.1不良反应与中毒解救 根据说明书，磷酸氯喹常见的不良反应大多较轻，停药后可自行消失，包括皮肤瘙痒、皮疹、头晕、头痛、眼花、耳鸣、烦躁、腹痛、腹泻、食欲减退、恶心、呕吐等。久服可引起视网膜不可逆损害，如轻度水肿、色素聚集和出现暗点，影响视力。磷酸氯喹还可能对听力和心脏功能有损害,可导致轻度短暂头痛、神经肌肉痛、白细胞减少、紫癜、药物性精神病等。罕见可逆性粒细胞缺乏症、血小板减少、溶血、再生障碍性贫血等不良反应[18]。虽然氯喹在心血管系统方面的不良反应发生率低，但最近有研究观察到3例使用氯喹抗新型冠状病毒时引起心悸不良反应[23]。

最近，中国科学院武汉病毒研究所报告指出，磷酸氯喹的成人急性致死剂量为2～4 g[24]。说明书也表示氯喹急性致死量可低至50 mg/kg(基质)，大部分不良反应可通过临床观察进行监测，不需要定期进行实验室检查[3]。对于存在视网膜病变高危因素的患者[包括氯喹日剂量2.3 mg/kg(以实际体重计)以上,同时使用他莫昔芬和(或)存在黄斑病变,使用抗疟药大于5年,合并肾病],需注意随访[25-26]。因此，在磷酸氯喹治疗新冠肺炎前必须确保心电图正常[14]，用药期间需密切关注不良反应，隔天监测血常规，常规询问患者视力变化，观察患者精神心理状况，如出现异常注意减量或停药[27]。

因药物过量或过敏导致严重中毒症状，早期可以采用机械通气联合地西泮和肾上腺素治疗,也可使用氯化铵酸化尿液，增加氯喹的肾脏排泄(肾功能不全和(或)代谢性酸中毒时必须谨慎)[3，28]。若患者明确对4-氨基喹啉类化合物过敏，或患有心律失常(如传导阻滞)、慢性心脏病或慢性肝、肾疾病并达到终末期，或患有视网膜疾病、听力减退或听力丧失，或患有精神类疾病、皮肤疾病(包括皮疹、皮炎、银屑病)或葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症，这些都属禁忌证和相对禁忌证[14]。

4.2相互作用 氯喹与多种药物存在相互作用。研究发现，氯喹主要经过CYP3A4与CYP2D6酶系代谢，CYP3A4抑制剂包括伊曲康唑、氟康唑、红霉素、克拉霉素、维拉帕米、苯妥英、利福平及洛匹那韦/利托那韦等。另外，CYP2D6的抑制剂代表为帕罗西汀和氟西汀[29]。因此，氯喹与此类药物联用时可能会延缓药物的代谢，导致药物作用时间延长，增加不良反应发生风险。由于氯喹可引起G6PD缺乏患者发生溶血，因此应谨慎联用可致G6PD缺乏患者发生溶血的药物[3]。

根据药品说明书，磷酸氯喹联用保泰松容易引发过敏性皮炎；联用氯丙嗪可增加肝脏负担；联用链霉素会增加前者对神经肌肉接头的抑制作用；洋地黄化后应用本品易引起心脏传导阻滞；合用肝素或青霉胺时会增加出血风险；合用氯化铵可加速排泄；合用单胺氧化酶抑制剂时可能增加其毒性；合用氟羟强的松龙可能导致剥脱性红皮病。《磷酸氯喹治疗新型冠状病毒肺炎的专家共识》[27]提出，在使用磷酸氯喹治疗新冠肺炎时，抗生素禁止选用喹诺酮类或大环内酯类(红霉素、克拉霉素、阿奇霉素)，以免导致QT间期延长，甚至尖端扭转室速的发生。该专家共识也提出，禁止联用洋地黄类药物(地高辛、去乙酰毛花苷、洋地黄毒苷、毒毛花苷K)、抗心律失常药物(普鲁卡因胺、胺碘酮等)、多潘立酮、三环类抗抑郁药(阿米替林、丙咪嗪、多塞平、氯米帕明、美利曲辛)、单胺氧化酶抑制剂(异烟肼、司来吉兰、吗氯贝胺等)等。

有流行病学研究报道，大约一半感染新冠肺炎的患者患有慢性基础疾病，主要是心血管和脑血管疾病及糖尿病[30]。老年患者及患有其他基础疾病的患者，免疫力差，用药情况复杂，合并用药更需特别关注药物相互作用，注意药学监护。

5 总 结

目前，新型冠状病毒已蔓延全球，威胁整个人类生命健康，其治疗方案以抗病毒、抗炎和其他对症支持治疗为主，仍无特异性药物。氯喹作为一个“老药新用”、有抗新型冠状病毒潜力的药物，其在“新适应证”下的安全性不容忽视。新冠肺炎患者在使用氯喹前应做好评估，尤其是当患者存在多种基础疾病时，或合并使用多种药物时，需加强用药监护，降低氯喹相关不良反应发生风险，保障安全合理用药。