豫琼两地原发性肾小球疾病病理类型的变迁对比及临床分析

尚瑞华 朱永俊 林子艳 马东红 马媛媛 姬萌 侯玉龙 郭明好

1新乡医学院第一附属医院，卫辉 453100；2海南医学院第一附属医院，海口 570102

肾脏病是现代最常见的健康杀手之一，据统计全球肾脏疾病患者已经超过8.5亿[1]，中国现有1.3亿慢性肾脏病患者[2]。其中原发性肾小球肾炎(primary glomerular nephritis，PGN)为导致终末期肾病的最主要原因[3]。有研究表明，社会环境[4-5]、公共卫生条件[6]、社会经济[7]、种族、基因[8-9]、生活方式等因素均可能对肾脏疾病的发病产生影响。不同国家及地区PGN的病理类型构成存在一定的差异，考虑上述因素可能是造成各地疾病谱不同的原因。本研究对豫北及海南地区两个环境、生活习惯及民族构成不同的区域进行对比，对PGN患者病例资料进行分析，探讨两地于2008年至2019年近12年间PGN病理类型疾病谱的构成及变迁趋势。从而为两地的PGN疾病谱流行病学研究及临床诊断给予一定的参考及数据支持。

PGN的流行程度因地域而异。中国许多研究表明IgA肾病(IgA nephropathy，IgAN)是最主要的PGN，占比约37.0%～54.5%[10]，日本[11]、韩国[12]和新加坡[13]的研究也有类似报道。中国近期的研究表明，膜性肾病(membranous nephropathy，MN)已经成为PGN最常见的病理类型，且发病呈现持续上升的趋势[5,14-15]，这一现象同样见于伊朗[16]等国家。在印度则以微小病变(minimal change disease，MCD)和局灶节段性肾小球硬化最常见[17]。而美国[18]、巴西[19]以及南非[20]以局灶节段性肾小球硬化最为常见。我院之前关于肾病疾病谱的分析表明系膜增生性肾小球肾炎(mesangial proliferative glomerulonephritis，MsPGN)为PGN最主要的病理类型[21]。现就两家不同地区的医院近12年的肾活检患者资料进行分析。

资料与方法

一、临床资料

选取在2008年1月至2019年12月于新乡医学院第一附属医院及海南医学院第一附属医院的患者。纳入标准：患者经临床及肾活检诊断为原发性肾小球疾病；患者为本地居民或外来定居至少5年。排除标准：(1)继发性肾小球疾病、肾间质疾病、肾小管疾病；(2)进行重复肾活检的患者；(3)肾活检取材不佳的患者(光镜下肾组织标本<10个肾小球)。

二、方法

1.基本资料 分别收集新乡医学院第一附属医院3825例及海南医学院第一附属医院160例患者的性别、年龄、临床表现、病理诊断。

2.病理分类 参照第3版《肾脏病理学》中肾脏病理诊断标准中的原发肾小球疾病组织学分型[22]和2001年肾组织病理诊断标准指导意见[39]，具体分为以下类型：IgAN、MN、MsPGN、MCD、局灶节段性肾小球硬化、毛细血管内增生性肾炎(endocapillary proliferative glomerulonephritis，EnPGN)、膜增生性肾小球肾炎(membranoproliferative glomerulonephritis，MPGN)、新月体性肾小球肾炎(crescentic glomerulonephritis，CreGN)、其他(对于光镜下所见增生硬化性或局灶增生性肾小球肾炎等病理变化，结合其他病理检查及临床特征但仍不能做出疾病诊断者，归类为其他)。

3.临床表现 (1)肾病综合征：蛋白尿>3.5 g/d，血清白蛋白<30 g/L，伴或不伴水肿、有高脂血症。(2)肾炎综合征：有血尿，蛋白尿，高血压，水肿等表现，可伴肾功能异常。包括急性肾炎综合征和慢性肾炎综合征。(3)肾功能不全包括慢性肾功能衰竭：eGFR<90 mL ·min-1·(1.73m2)-1时间>3个月，伴或不伴肾损伤。急性肾功能衰竭：估算肾小球滤过率突然(几小时至几周)下降并出现肾单位的缺失及肾功能损害。根据中国慢性肾脏病患者资料改良的MDRD公式[23]计算：eGFR[mL·min-1·(1.73 m2)-1]=175×(Scr)-1.234×(年龄)-0.179× 性别(男性=1，女性=0.79)。(4)隐匿性肾小球肾炎：以单纯性(肉眼)血尿和(或)蛋白尿为主要临床表现，无其他临床症状及实验室检查异常。

4.病理检查 肾穿刺活检标本均进行光镜(HE、PAS、PASM、Masson)及免疫荧光检查，部分标本根据情况进行电镜、HBsAg、刚果红色检查。

5.分组 根据肾活检的年份分三组：2008年至2011年、2012年至2015年、2016年至2019年。根据年龄分为四组：年龄≤18岁为少年组、18<年龄≤40岁为青年组、40<年龄≤60岁为中年组、年龄>60岁为老年组。

三、统计学方法

采用SPSS 22.0 软件及R语言4.0.2版本进行统计学分析。计数资料用例(%)表示，组间率的比较采用χ2检验，P<0.05表示差异有统计学意义。采用广义相加线性模型，对两家医院各病理类型构成比及变化趋势进行对比分析。

结 果

一、两地区患者的基本资料及临床表现

豫北地区3825例PGN患者中，男2105例(55.0%)，女1720例(45.0%)，男女比约1.22∶1；海南地区160例PGN患者中，男89例(55.6%)，女71例(44.4%)，男女比约1.25∶1；两地区均以男性患者最为多见，豫北地区的三个时间段男女比差异有统计学意义(P<0.05)；海南地区的三个时间段男女比差异无统计学意义。两地区患者年龄分别为(39.5±16.9)岁及(33.8±12.1)岁，患者均多见于青年组，其次为中年组，豫北地区的三个时间段中各个年龄组之间差异均有统计学意义(P<0.05)，而海南地区三个时间段中各个年龄组之间的比较差异无统计学意义。豫北地区患者以肾病综合征为最常见的临床表现，海南地区患者以肾炎综合征为最常见的临床表现，两地均以隐匿性肾小球肾炎最为少见。豫北地区三组时间段除外隐匿性肾小球肾炎的其他三种临床表现的对比差异均有统计学意义(P<0.05)。(表1)

表1 两地患者的基本资料及临床表现[例(%)]

豫北地区男、女患者均以青年组最多，不同年龄段中男女的对比，除老年组外其他三组间均以男性多见(P<0.05)。海南地区男、女患者也均以青年组最多，中年组次之，老年组最为少见，该地区在不同年龄段中男女的对比差异均无统计学意义。(图1)

注：两地区在四个年龄分组中男女对比，纵坐标为男、女总数分别在不同年龄组中所占的百分比。图1 两地区不同年龄分组条件下男女之间的占比

二、以年龄结构分层两地区四种常见病理类型与临床表现的关系

豫北地区患者以MN最为常见，所有疾病类型的患者均以男性多见；≤40岁的患者均以IgAN最为多见，>40岁的患者均以MN最为多见；肾病综合征以MN、MCD为主要病理类型，其中MN较为常见，MCD表现为肾病综合征的患者多见于≤18岁的人群中，MN多见于≥18岁的人群；18～40岁患者中以IgAN最为常见，且肾炎综合征、隐匿性肾小球肾炎均以IgAN为主要的病理类型；MsPGN多见于青年组，以肾病综合征为主要临床表现。海南地区以IgAN最为常见，以男性多见；少年组及青年组均以IgAN最为多见；MCD多见于≤18岁的少年组，MN、MsPGN均多见于青年组，三者均以肾病综合征为主要临床表现。肾炎综合征以IgAN为最常见的病理类型，海南和豫北地区分别占比(43/62，69.4%；592/1264，46.8%)，肾病综合征以MN最为常见，海南和豫北地区分别占比(16/52，30.8%；1111/1934，57.4%)。(表2)

表2 以年龄结构分层两地区四种常见病理类型与临床表现的关系[ 例(%)]

三、两地区原发性肾小球疾病病理类型的构成比

豫北地区以MN最为常见，其次为IgAN及MCD。海南地区则以IgAN最为常见，MsPGN、MN次之。两地区IgAN、MCD、MsPGN、局灶节段性肾小球硬化、CreGN的对比差异有统计学意义(P<0.05)。(表3)

表3 两地原发性肾小球肾炎的分布

四、两地区原发性肾小球疾病病理类型的变迁

两地区的三组时间段内PGN总体的肾活检人数均呈现上升的趋势。三组时间段中，豫北地区MN构成比由7.9%上升至53.2%，第一至第二时间段内上升趋势较大；IgAN构成比由31.3%下降至23.9%，虽然占比呈现下降趋势，但是发病人数呈现上升趋势；MsPGN构成比由37.5%下降至4.4%。海南地区MN构成比由9.5%上升至14.9%，MsPGN也呈现上升趋势(14.3%～18.9%)，MCD由26.2%下降至6.8%。豫北地区三组时间段的原发性肾小球疾病之间的对比，除MPGN外其他病理类型的对比均差异有统计学意义(P<0.05)。海南地区三组时间段中MCD对比差异存在统计学意义(P<0.05)。(表4、图2)

表4 2008年至2019年两地区原发性肾小球疾病病理类型的构成[例(%)]

豫北地区在2008年至2019年之间MN构成比呈现逐年升高的趋势，2010年至2014年MN的构成比上升坡度最大，在2014年MN的构成比超过了IgAN，成为最常见的病理类型，构成比由9.3%上升至47.6%，每年肾活检患者中MN呈现上升的趋势，但构成比在2017年以后呈现下降趋势，但仍是PGN最常见的病理类型。IgAN是2013年以前PGN最常见的病理类型，随着MN的发病占比增高，退居第二种最常见的病理类型。MsPGN在2009年之前为PGN中最常见的病理类型，随后构成比逐渐下降，成为第四常见的PGN。MCD在2013年至2019年构成比呈现下降趋势，由21.4%降至11.2%。(图3)

注：MN为膜性肾病;IgAN为IgA肾病；MCD为微小病变；FSGS为局灶节段性肾小球硬化；MPGN为膜增生性肾小球肾炎；MsPGN为系膜增生性肾小球肾炎图2 豫北和海南地区六种主要病理类型构成比的变迁

讨 论

PGN病理类型构成在不同地区受多种因素交叉影响存在差异，并随时间而发生变化。两地发病高峰人群均在18～40岁，表明PGN好发于青年人群。肾活检的平均年龄明显增大，与来自捷克的研究一致[24]。

本研究中豫北地区青年组的发病占比最高为38.3%，其次是中年组占37.4%、老年组占12.8%、少年组占11.5%。其中在1535例MN中，中年组占49.4%，993例IgAN中，青年组占52.9%，421例MsPGN中，青年组占43.7%，MCD在少年及青年组分别占比27.7%、41.8%。而在160例海南地区中，青年组占比71.8%，其次依次为中年组、少年组，老年组最少见；MN多见于中年组，占比约59.1%；MCD、MsPGN、IgAN三者均多见于青年组患者。MN在中年患者多发，MCD、MsPGN、IgAN三者多见于青年患者，这与中国近期的研究结果相似[25]。两地区的研究显示四种临床表现的人数均呈现上升趋势，可能与活检人数增多有关，提示肾活检指征在观察时间段内无明显变化。两地区患者的临床表现均以肾病综合征为最主要的表现，隐匿性肾小球肾炎均为最少见的临床表现。

注：左侧坐标轴对应蓝色曲线，右侧纵坐标对应红色曲线；蓝色曲线为各个病理类型在所有原发性肾小球疾病中的构成比；红线和相应的灰色区域，为指定疾病的OR和95%CI(以海南地区最为对照组，经广义相加线性模型得出)。图3 2008年至2019年豫北地区原发性肾小球疾病的变化趋势图 3A.豫北地区膜性肾病在所有原发性肾小球疾病中逐年的变化趋势图；3B.豫北地区系膜增生性肾小球肾炎在所有原发性肾小球疾病中逐年的变化趋势图；3C.豫北地区微小病变在所有原发性肾小球疾病中逐年的变化趋势图；3D.豫北地区IgA肾病在所有原发性肾小球疾病逐年的变化趋势图

本研究提示豫北地区疾病谱MN在PGN中所占比例随时间变化发生了明显的变化，这与国内外研究结果一致[26-27]。相似结果也出现在巴西等一些发展中国家，但在美国MN的发病率随着时间的推移而下降[18]。这一现象可能与大气环境污染相关，随着近几十年全球工业化进程的进展，居民暴露在过敏原和污染物、工业化的产物中，已有研究表明重金属[28]及甲醛[29]等物质是造成MN的致病因素，侯凡凡团队的研究结果表明长期高浓度PM 2.5条件下造成MN发病率增高[4]。且经广义相加线性模型建模后发现豫北地区MN的发病趋势明显且持续高于海南地区，考虑豫北地区MN的高发病趋势至少与所处环境PM 2.5浓度较高有关。豫北地区、海南地区疾病谱的不同，可能受所处的环境及工业化水平不同影响，尽管本研究未结合具体的环境指标对MN的年构成比变化进行分析，但MN构成比在2017年以后明显下降，进一步反映了PM 2.5等环境因素对MN发病率的显著影响。中国学者认为上述高浓度PM 2.5环境暴露可能作为佐剂，促进激活体内足细胞相关新抗原的表达，也可能诱导足细胞的蛋白构象发生异常改变，从而引发MN中的自身免疫应答[38]。其次，可能受人口结构趋于老龄化的影响，在我们的研究中，MN是豫北地区自2014年以来最常见的PGN，在>40岁的中老年患者群体中MN占比约71.27%，这与山东的回顾性研究分析结果相似[30]。豫北地区中MN在41岁至60岁的老年人群中占比约51.8%，这与Zhu等[5]的研究结果相似，相反在≤18岁的少年中较为少见(占约9.1%)，一项来自多中心的关于儿童肾脏病的研究表明≤18岁的少年患者中MN的构成比为6%[31]，结果较为接近。不同年龄段患者中MN的发病率随着时间的推移而增加，其中41岁至60岁患者的MN发病率较前增长5倍。其中在第一年份段至第二年份段增长最为明显。另一方面由于免疫荧光和电镜的使用增加了MN的早期诊断。此外，随着肾脏疾病的研究进展，血清抗PLA2R抗体及基因位点的检测[32]，均大大提升了MN的诊断率。同时，由于现代化医疗水平的飞速发展，肾穿刺活检技术的成熟应用，也在一定程度上也使MN的检出率提升。

在本研究中，IgAN是海南地区最常见的病理类型，这与来自南京、台湾的研究结果相似[33-34]。本研究中IgAN常常以肾炎综合征为主要表现，其次表现为隐匿性肾小球肾炎，但来自南京及吉林地区医院的研究均表示IgAN以隐匿性肾小球肾炎最为多见[14，35]，这可能与各个地区肾活检掌握指征差异有关，提示本研究中对于单纯性血尿和(或)蛋白尿的穿刺积极性不高。

在双中心的研究中，MCD是儿童肾病综合征最常见的病因，和其他研究一致[36-37]。本研究中MCD的构成比可能会被低估，主要由于儿童MCD激素敏感，故可能部分患者未行穿刺活检明确病理类型，其次地区内存在儿童专科医院，故部分儿童患者可能就诊存在分流情况。MsPGN的发病占比随时间而下降，这主要是由于近年来肾脏病理的进展，尤其是随着电镜的开展应用，更有利于细致地将系膜性疾病归类为不同的类型，导致该病检出率的下降。

本研究存在一定的局限性，首先，采用两个中心的样本进行回顾性分析，双中心的样本数量存在差异，由于海南地区人口密度小，穿刺标本少，豫北地区人口密度大，样本量较海南地区多，两地区样本数量存在差异，选取海南城市作为对比的出发点，主要是选取环境不同的地区，从而证实病理类型疾病谱的差异及变化趋势，因此可能不具有很好的代表性，但我们后续也会进行更大样本量的资料收集。其次，并不是所有的肾病患者均进行了肾穿刺活检，且两地区的肾穿刺掌握指征存在差异，对样本总数量可能造成误差。最后，由于是观察性研究，我们只能观察到肾脏病理疾病谱发生频率的变化，并不能完全定义为患病率，同时也不能完全解释这些变化背后的原因。这些疾病谱变化的具体因素仍需要大量的临床研究来阐明。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突