早期新生儿骨代谢指标血清水平分析

宿军，付扬喜

随着人类社会的发展及我国特殊国情的影响，早产儿和低体质量新生儿出生率和存活率逐渐升高，由此带来的并发症如脑瘫、癫痫及新生儿骨代谢病等疾病的发生率也在逐渐增加[1-3]。目前，对于儿童特别是新生儿骨骼健康及新生儿骨代谢病的重视程度远不及其他年龄层次，然而围产期胎儿及新生儿的骨骼健康状态可导致成人期甚至老年期骨质疏松等疾病的发生，因此定期检测新生儿时期骨骼生长发育状况及骨代谢指标总碱性磷酸酶(total alkaline phosphatase，ALP)、总Ⅰ型前胶原N端前肽(total N-terminal propeptide of type Ⅰ precollagen，PINP)、β-Ⅰ型胶原交联羧基端肽区(beta-type Ⅰ collagen cross-linked C-telopeptide，β-CTX)、血钙、磷、25-羟胆骨化醇(25-hydroxycholecalciferol，25-(OH)D)、甲状旁腺激素、降钙素水平十分重要[4-5]。骨骼生长过程包括骨形成、骨吸收及骨骼生长过程中的调节，可分泌ALP、PINP等反应骨骼形成的指标及骨吸收指标如β-CTX，还需要营养物质如钙、磷的供给，激素25-(OH)D、甲状旁腺激素、降钙素等的调节；其中矿物质钙和磷是人类机体不可或缺的重要元素，为组成骨骼的主要成分，对于生长发育活跃的新生儿骨骼尤为重要，如果钙磷摄入不足或者比例不当，即可导致代谢性骨病的发生[6-7]。本文通过对121例出生后未给予干预的早期新生儿血清中骨代谢指标水平进行检测，并进行相关性分析，了解本地区骨代谢指标水平与新生儿生长发育相关性，为新生儿特别是早产儿的骨骼生长发育提供指导依据，以满足人类生长发育的需要。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2018年7月至2019年12月我院新生儿科住院的新生儿121例，其中男78例，女43例；早产儿20例，足月儿101例；出生季节分布为第1、2、3、4季度依次为20例，45例，24例，32例。

1.2 纳入标准 (1)出生后7 d内入院；(2)母亲未补充维生素D制剂。

1.3 排除标准 代谢性骨病新生儿、重度窒息、感染、母代谢性骨病或资料不完整。

1.4 研究方法 记录研究对象性别、胎龄、头围、身长、体质量、出生季节、母亲年龄。入院后第2天清晨采集不抗凝静脉血，即刻专人送本院实验室，离心血清，对血清中ALP(速率法)、PINP(电化学发光法)、β-CTX(电化学发光法)、钙[离子选择性电极(间接法)]、磷(磷钼酸紫外法)、25-(OH)D[采用高效液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)，优点高灵敏度及特异性及准确度]，甲状旁腺激素(磁微粒化学发光法)、降钙素(电化学发光法)水平进行检测。

2 结果

2.1 新生儿PINP水平 本研究检测121例早期新生儿血清PINP结果均>1 200.00 μg/L，高出其他任何年龄段最高值[PINP(17.10～102.15)μg/L]，且超出检测试剂最大范围。

2.2 早产儿和足月儿骨代谢指标平均值比较 早产儿甲状旁腺激素水平高于足月儿，降钙素水平低于足月儿，差异有统计学意义(P<0.05)。早产儿和足月儿其他骨代谢指标比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 早产儿与足月儿血清骨代谢指标水平比较

2.3 新生儿骨代谢指标血清范围及异常情况 见表2。

2.4 相关性分析 ALP、磷和25-(OH)D与母亲年龄和胎龄和新生儿体格生长指标无相关性，β-CTX与头围负相关，钙与体质量和头围正相关，甲状旁腺激素与体质量和身长负相关，降钙素与新生儿体质量正相关，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

3 讨论

骨骼系统的生长发育是一种复杂的生命现象，其过程受染色体、基因、营养物质、激素及生长因子等的共同作用进行调节，目前无法通过改变染色体或者基因进行干预或治疗，但我们可以通过检测新生儿骨骼生长发育过程中骨代谢指标的变化监测骨

表2 新生儿骨代谢指标血清范围及异常情况[n(%)]

表3 新生儿骨代谢指标与母亲年龄和新生儿生长指标的关系

骼的生长发育过程中是否出现新生儿特别是早产儿骨代谢病的早期指标改变，以便及时干预，使骨骼沿基因决定的轨迹生长[8-9]，减少早产儿代谢性骨病的发生。

骨形成的标志物包括PINP和ALP，PINP产于Ⅰ型前胶原，来自成骨细胞的Ⅰ型前胶原分解产生3个代谢产物片段：PINP、Ⅰ型前胶原C端前肽和Ⅰ型胶原，可通过检测进入血液或者尿液中的PINP和Ⅰ型前胶原C端前肽水平反映骨的形成[9-11]。本研究发现反应骨骼形成的血清指标PINP检测结果高于非新生儿年龄人群的最高值，且超过现有试剂的最大检测范围，该结果表明新生儿骨的形成比其他任何年龄更活跃，目前尚无新生儿正常参考区间值报道，早期新生儿PINP个体变异小，后续试剂改进找出早期新生儿PINP正常值参考范围，同样可以作为监测骨骼形成是否异常和早产儿代谢性骨病诊断标准的实验室化验指标[12-13]。ALP值91.74%高于正常值参考区间，而且早产儿与足月儿之间无差异，此差异性与周凤[14]报道不同，表明早产儿与足月儿同样存在活跃的骨骼形成，可能与不同地区母亲妊娠期间户外活动日光照射时间和强度不同有关；ALP与母亲年龄、胎儿胎龄、新生儿出生体质量、身长及头围不具有相关性。且ALP为反映早产儿骨代谢病指标之一，本次ALP测定值可以看出本次研究的早期新生儿未达到早产儿代谢性骨病的诊断标准化验>900 U/L改变，表明早期新生儿不存在代谢性骨病，代谢性骨病的发生可能与后天因素关系更大。骨的吸收过程中释放β-CTX，该标志物是新生儿骨吸收监测的最佳指标，本研究中检测平均值为(0.85±0.33)μg/L，高于国内成人β-CTX的正常参考区间值(0.08～0.72)μg/L，低于庄帝钱等[15]报道的健康新生儿值，表明新生儿骨的吸收代谢同样高于其他年龄人群，同时发现该指标与头围呈负相关，表明骨吸收代谢越活跃将导致颅骨发育越缓慢；目前未见新生儿正常值参考区间值报道；也没有早产儿骨代谢病吸收标准的化验诊断指标，今后可以进行该指标大样本的研究，制定正常参考值区间和诊断早产儿代谢性骨病骨吸收指标的标准值。

骨骼形成和吸收过程需要足够的钙、磷、维生素D、甲状旁腺激素及降钙素参与，其中钙、磷、维生素D和甲状旁腺激素五项指标也是诊断早产儿代谢性骨病的实验室检查指标，本研究中低钙血症和高钙血症的发生率低，血钙与新生儿体质量和头围正相关；血磷异常发生率较高，低磷血症和高磷血症总发生率为47.93%，虽然早产儿和足月儿之间血磷均值比较无差异，但早产儿血磷均值(2.66±0.85)mmol/L明显高于足月儿均值(2.29±0.90)mmol/L，可能与早期新生儿对磷的代谢调节更不成熟有关；本次研究可以看出反映代谢性骨病的指标血钙和血磷早产儿和足月儿出生时异常发生率虽然存在差异，但是无显著性，表明出生后早产儿代谢性骨病的发生或者加重与生后钙磷的补充是否恰当可能存在更大的关系。根据早产儿骨代谢病维生素D缺乏或者不足的诊断标准血清25-(OH)D≤20 μg/L，本次25-(OH)D达到代谢性骨病诊断指标标准的发生率高达91.74%，总平均值为(12.76±4.98)μg/L，高于陈小娜[16]的研究，与孙蕾等[17]报道的扬州地区相差不大，且新生儿组和早产儿组均值比较无显著差异，但早产儿均值高于足月儿，表明孕期母亲维生素D摄入或户外活动时间不足导致新生儿发生维生素D缺乏率增加[18]。也表明出生后早产儿代谢性骨病的发生或者加重与后天的外源性维生素D制剂补充不足或者户外活动少日光浴不足自身维生素D的合成不足关系更大，维生素D缺乏除了可以影响生长发育，导致贫血，早产儿代谢性骨病的发生之外，还存在其他影响，如Behera等[19]报道还有增加新生儿败血症的风险及发生呼吸窘迫综合征的危险，所以无论是足月儿还是早产儿，出生后即可给予补充外源性维生素D制剂预防和治疗缺乏；骨骼生长发育的重要调节因素甲状旁腺激素和降钙素异常血症的发生率分别为35.54%和25.62%，化验结果未达到早产儿代谢性骨病标准，表明早期新生儿虽然存在调节激素的功能适应能力比其他年龄不足，但是宫内或者出生后早期未存在明显早产儿骨代谢病的改变，本次研究早产儿甲状旁腺激素均值低于杨立颖等[20]研究报道均值，且甲状旁腺激素与体质量和身长负相关，降钙素与体质量正相关，可能原因是新生儿甲状旁腺激素通过破骨细胞导致骨骼的吸收，与张永莉等[21]报道降钙素通过抑制破骨细胞和促进成骨细胞的作用一致。早产儿甲状旁腺激素均值比足月儿高，降钙素均值早产儿低于足月儿，两种激素早产儿组与足月儿均值比较差异显著意义，表明早产儿骨的形成强度可能低于足月儿，骨的吸收程度早产儿高于足月儿，表明早产儿存在更容易发生代谢性骨病的趋势。

通过本次选取的121例早期新生儿研究可看出，本地区新生儿维生素D缺乏或者不足的发生率较其他地区高出很多，且早产儿出生后发生代谢性骨病的趋势大于足月儿，代谢性骨病的发生可能与出生后的治疗和调理关系更大，应引起关注。可通过孕期规律补充维生素D制剂，新生儿出生后及时补充维生素D制剂并通过增加户外活动时间以满足新生儿骨骼发育需求，同时更多关注早产儿的合理治疗和营养补充及随访，及早发现和诊断治疗早产儿可能发生的代谢性骨病[22]。