3例新型冠状病毒肺炎患者的用药分析

张子雨，宋 敏，肖贵宝，廖兰凯，杨 勇

(1.电子科技大学医学院，成都 610054；2.资阳市第一人民医院药剂科，四川资阳 641300；3.资阳市第一人民医院感染性疾病科，四川资阳 641300；4.资阳市第一人民医院重症医学科，四川资阳 641300；5.四川省医学科学院·四川省人民医院药学部，成都 610054)

新型冠状病毒肺炎(Corona Virus Desease-2019,COVID-19)作为急性呼吸道传染病已纳入《中华人民共和国传染病防治法》规定的乙类传染病，按甲类传染病管理。随着疫情在全国蔓延，截至2020-04-30,中国大陆及港澳台地区累计报告确诊病例超8万人。四川省累计确诊病例561例，其中资阳市确诊的3例COVID-19患者经治疗后临床症状、体征均基本消失,经过连续两次(非同日)核酸检测阴性，达到出院标准，顺利出院。现对该3例COVID-19患者的用药情况进行总结和分析。

1 病例介绍

3例COVID-19患者均于2020年1月下旬入住四川省卫生健康委员会指定的COVID-19定点收治医院——资阳市第一人民医院感染性疾病科负压病房进行隔离治疗。

1.1 病例信息 病例1，男性，41岁，因咳嗽、咯白色黏痰入院，胸部CT提示左肺下叶磨玻璃斑片影，2020-01-29急诊以“肺部感染”收治入院，2020-02-08核酸检测为阳性，诊断为COVID-19(普通型)。病例2，男性，20岁，因出现咳嗽、咯白色泡沫痰、发热(最高体温38.3 ℃)，核酸检测为阳性，于2020-01-25入院。查体：双肺呼吸音粗，可闻及少许干、湿啰音，诊断为COVID-19(重型)。病例3，男性，28岁，于2020-01-25因咳嗽、咯白色泡沫痰伴咽痛收治入感染性疾病科。查体：双肺呼吸音粗，可闻及少许湿啰音，核酸检测为阳性，胸部CT：右肺下叶后基底段见斑片状磨玻璃影。诊断为COVID-19(普通型)。3例患者的治疗过程重要信息及治疗时间轴见图1、图2和图3。

图1 病例1住院期间的重要临床信息及治疗时间轴Figure 1 Important clinical information and treatment-time axis of the first patient during hospitalizationWBC：白细胞；Neu：中性粒细胞数；LY：淋巴细胞绝对值；CRP：C-反应蛋白；PCT：降钙素原；SR：红细胞沉降率；pH：酸碱度；PCO2：二氧化碳分压；PO2：氧分压

图2 病例2住院期间的重要临床信息及治疗时间轴Figure 2 Important clinical information and treatment-time axis of the second patient during hospitalizationWBC：白细胞；Neu：中性粒细胞数；LY：淋巴细胞绝对值；CRP：C-反应蛋白；PCT：降钙素原；SR：红细胞沉降率；PO2：氧分压；TCO2：二氧化碳总量；HCO3-：碳酸氢根

图3 病例3住院期间的重要临床信息及治疗时间轴Figure 3 Important clinical information and treatment-time axis of the third patient during hospitalizationWBC：白细胞；Neu：中性粒细胞数；LY：淋巴细胞绝对值；CRP：C-反应蛋白；PCT：降钙素原；SR：红细胞沉降率；PCO2：二氧化碳分压；PO2：氧分压；HCO3-：碳酸氢根

1.2 影像学检查 3例 COVID-19患者的胸部CT均出现不同程度的斑片影和磨玻璃影，经治疗后肺部炎症明显吸收。

1.3 药品不良反应(ADRs) 2例COVID-19患者在治疗过程中出现怀疑与药物相关的胃肠道ADRs，见表1。

表1 2例COVID-19患者出现的药品不良反应Table 1 Adverse drug reactions of the two COVID-19 patients

2 用药分析

2.1 治疗药物分析 患者确诊为COVID-19后，参照国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》[1]，“在支持治疗的基础上联合抗病毒药物，重症患者强调在对症治疗基础上积极防治并发症，同时注意预防继发感染等措施”进行积极救治。鉴于该病是一种新型冠状病毒引发的传染病，目前在全世界范围内尚无特效的抗病毒药物，针对四川省资阳地区收治的COVID-19患者的治疗方案也将随着国家的诊疗方案、指南及相关临床试验数据的更新及时调整，现就3例患者的主要治疗药物进行分析。

2.1.1 抗病毒药物 根据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第八版)》[2]：目前仍未发现经严格随机、双盲、安慰剂对照研究证明有效的抗病毒药物。但部分药物经临床观察显示具有一定治疗作用。确诊为COVID-19的患者可根据病情选择洛匹那韦利托那韦、α-干扰素、利巴韦林、磷酸氯喹、阿比多尔进行抗病毒治疗，不推荐单独使用洛匹那韦利托那韦、利巴韦林。

洛匹那韦利托那韦为复方制剂，洛匹那韦是一种人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂，主要通过阻断Gag-Pol多聚蛋白的分裂，导致产生未成熟的、无感染力的病毒颗粒；利托那韦可抑制肝药酶CYP3A介导的洛匹那韦的代谢，从而提高洛匹那韦的浓度。利巴韦林可抑制呼吸道合胞病毒、流感病毒、甲型肝炎病毒、腺病毒等多种病毒的生长,对DNA病毒和RNA病毒均有抑制作用，为广谱抗病毒药物。干扰素通过与细胞表面受体结合，诱导细胞产生多种抗病毒蛋白，从而抑制病毒在细胞内复制，具有广谱抗病毒作用。目前，本院使用的干扰素为注射剂型的干扰素α1b，给药方法为雾化时需纳入“超说明书用药”的管理。使用注射用干扰素α1b制剂进行雾化吸入，应严格按照雾化吸入的管理规范要求正确操作。

病例2于2020-01-27联合应用了洛匹那韦利托那韦片、重组人干扰素α1b抗病毒治疗，患者症状及体征明显好转，于2020-02-04停用洛匹那韦利托那韦片，改用重组人干扰素α1b联合利巴韦林抗病毒治疗，并于2020-02-09出院。据重症急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)和中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)研究显示[3-5]，洛匹那韦利托那韦、利巴韦林或干扰素治疗的方案有显著抗病毒作用，尤其是早期联合初始治疗可改善冠状病毒感染患者的临床结局，降低病死率和气管插管率，同时可减少激素的用量及院内感染的风险。Chu等[3]研究发现，与单独使用利巴韦林相比，洛匹那韦利托那韦联合利巴韦林治疗的患者发生急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和死亡的风险更低。

一项多中心的开放随机对照试验[6]显示，在轻度至中度COVID-19患者中，早期联合干扰素β1b、 洛匹那韦利托那韦和利巴韦林抗病毒治疗，在缓解症状、缩短病毒传播和住院时间方面优于单独使用洛匹那韦利托那韦。使用两种不同机制的抗病毒药物有利于患者病情的好转。

病例1初始临床诊断考虑甲型流感合并细菌感染，2020-02-08新型冠状病毒核酸检测呈阳性后确诊为COVID-19(普通型)，实施新的治疗方案：停用奥司他韦颗粒，改用洛匹那韦利托那韦片抗病毒治疗，患者于2020-02-12在洛匹那韦利托那韦片抗病毒基础上联合了氨溴索口服液对症治疗，经两次核酸检测阴性后，于2020-02-13出院。Hoffmann等[7]的研究证明，新型冠状病毒感染机体的途径是病毒在丝氨酸蛋白酶(TMPRSS2)作用下启动S蛋白与机体细胞表达的血管紧张素2(ACE2)受体相结合，从而将病毒核酸释放入宿主细胞。据已有的治疗经验，氨溴索作为溴己新在体内的活性代谢产物，是一种有效的ACE2结合剂，在阻止病毒入侵机体方面发挥了一定的作用[8]。除此之外，氨溴索可升高肺泡Ⅱ型上皮细胞pH值，促进表面活性物质分泌，促使肺泡表面形成一黏液层，发挥降低肺泡表面张力、防止病毒入侵、阻碍炎性介质侵入、稳定肺泡大小等作用[9-10]。但病例1在2020-02-12口服氨溴索口服液时，新型冠状病毒核酸检测已经呈阴性。另有研究表明[11-12]，相对于标准治疗，洛匹那韦利托那韦在COVID-19患者中未显示出明显的益处。鉴于该患者存在细菌合并新型冠状病毒感染导致的肺炎，经过莫西沙星治疗后患者细菌感染好转，患者自身抵抗力增强，对于病毒的清除能力也增强。另外，该患者使用氨溴索时间较短，故通过该例患者不能说明疾病好转是由于洛匹那韦利托那韦片或氨溴索口服液发挥了抗病毒作用。

病例2先后经洛匹那韦利托那韦片、利巴韦林片联合重组人干扰素α1b 雾化治疗后临床症状和体征基本消失，肺部炎性明显吸收，但复查肛拭子仍然呈阳性。于2020-02-19停用洛匹那韦利托那韦片和利巴韦林注射液，换用阿比多尔和磷酸氯喹继续抗病毒治疗。2020-03-05在重组人干扰素α1b抗病毒治疗基础上联合使用溴己新片对症治疗，于2020-03-09经45 d抗病毒治疗后，核酸检测为阴性，准予出院。阿比多尔为预防和治疗流行性感冒的药物，通过抑制病毒脂膜与宿主细胞的融合而阻断病毒的复制。冠状病毒属于囊膜病毒，理论上阿比多尔具有抗冠状病毒的作用。JIANG等[13]的临床经验证明，阿比多尔联合其他抗病毒药物能有效促进COVID-19患者病情恢复，没有患者病情加重或死亡。但尚无单独应用该药物治疗COVID-19的临床研究，其抗新型冠状病毒的作用尚需更多随机对照研究支持。陈军等[12]的研究显示，洛匹那韦利托那韦、阿比多尔在改善临床症状和加快病毒清除方面没有明显优于安慰剂组。这或许能解释该患者在经过抗病毒药物治疗后，核酸检测反复出现阳性的原因。磷酸氯喹是一种用于疟疾治疗的老药，已经上市70多年。在救治COVID-19患者的紧张时刻，2020-02-15科技部、卫生健康委员会、药品监督管理局等部门的专家经过认真、细致的研讨后达成一致意见，认为“经过前期临床机构所开展的研究结果，可以明确磷酸氯喹治疗COVID-19具有一定疗效”。氯喹用于治疗COVID-19的药理作用和分子机制尚不明确，考虑可能与通过干扰冠状病毒受体蛋白ACE2的末端糖基化来削弱病毒与受体的结合，从而阻断病毒感染，提高病毒与细胞融合所需的内吞体的pH值来抑制病毒感染，以及与病毒蛋白水解酶PLpro结合等机制有关[14-16]。溴己新作为TMPRSS2抑制剂理论上能有效地阻断肺部病毒感染[7,17]。相关临床研究报道[18],早期口服溴己新可减少COVID-19患者的重症监护病房(ICU)转移率、插管率和病死率。一项开放性随机对照研究也报道，溴己新可能在改善患者胸部CT、减少吸氧以及降低住院率等方面均优于安慰剂组[19]。该例重症COVID-19患者早期的治疗中，洛匹那韦利托那韦片、利巴韦林片联合重组人干扰素α1b在缓解患者临床症状、改善呼吸功能方面均发挥了明显的作用，但对于患者体内病毒量的清除未见明显优势，而溴己新的应用为促进病毒的清除提供了新的思路。

2.1.2 抗菌药物 针对COVID-19患者抗菌药物的使用，各地发布的指南和专家共识持有不同的态度。国家卫生健康委员会颁布的诊疗方案在不同的版本更新中逐渐加强了对抗菌药物的使用管理，第八版诊疗方案[2]强调：避免盲目或不恰当使用抗菌药物。3例患者在发病初期都出现了不同程度的咳嗽、咳痰等症状，均使用了莫西沙星片0.4 g，qd。其中病例1考虑患有COVID-19合并细菌性感染，住院期间进行了为期15 d的抗菌治疗；另两例患者在不能排除细菌感染的情况下，尝试使用了3～5 d的莫西沙星治疗，在后期排除细菌感染后及时停用该药。在首次接诊COVID-19的情况下，经验性应用抗菌药物的决策稍显仓促，好在能根据患者病情变化及时停用抗菌药物。

2.1.3 糖皮质激素类药物 借鉴既往诊治SARS的经验，糖皮质激素类药物在COVID-19患者中的使用较为谨慎，多版诊疗方案[1-2]推荐仅在病情危重、呼吸困难且肺部影像学进展明显的情况下短期内(3～5 d)使用，推荐剂量建议不超过相当于甲泼尼龙1～2 mg·kg-1·d-1。本文中确诊的3例COVID-19患者中，除1例重型COVID-19患者因病程长、肺部炎症较重使用了5 d的琥珀酸甲泼尼龙注射剂，在临床症状和体征明显缓解后立即停药外，其余两例普通型COVID-19患者均未使用激素类药物治疗。且该例重型COVID-19患者在使用糖皮质激素类药物治疗期间未出现与糖皮质激素类药物相关的ADRs。

2.1.4 其他 目前大多数诊疗方案和指南、专家共识均把中医、中药治疗纳入COVID-19的常规治疗中。病例2和病例3在住院过程中采用了中药方剂(藿香正气散)联合抗病毒药物进行治疗，在诊疗方案[2]中有藿香正气散的处方推荐。藿香正气散具有解表化湿、理气和中之功效，主治外感风寒、内伤湿滞之证。因两例患者使用中药方剂过程中均联合应用了抗病毒药物，且使用疗程较短，不能通过此两例患者证实中药方剂的有效性。

2.2 ADRs分析 病例2和病例3均在服用洛匹那韦利托那韦片后出现了不同程度的ADRs，包括恶心、呕吐以及腹泻。据洛匹那韦利托那韦片药品说明书记载，腹泻和恶心是极常见的ADRs，呕吐是常见的ADRs。有报道显示[12]，洛匹那韦利托那韦组患者的ADRs发生率有高于对照组的趋势，这可能与药物的使用剂量或疗程有关。本文中两例患者在经过对症处理后均好转，病例2在后期使用洛匹那韦利托那韦片过程中还出现过心率下降的情况，停药后好转。相关研究记载[20]，洛匹那韦利托那韦、利巴韦林以及氯喹等抗病毒药物可导致心脏毒性，在使用上述药物过程中需严密监测患者的心脏功能。

3 讨 论

从3例COVID-19患者的治疗过程可以发现，严格按照COVID-19诊疗方案要求选择合适的药物、用法用量及用药疗程，密切监护ADRs，并采取有效的防治措施，有利于患者取得良好的治疗效果。由于该3例患者均在COVID-19暴发初期收治入院，各种治疗方案及药物的选择仍存在一些不合理之处。如洛匹那韦利托那韦、利巴韦林以及阿比多尔经研究证实单独用于COVID-19的治疗有效性相较于安慰剂组未见明显获益，但联合使用不同机制的抗病毒药物在临床治疗过程中显示出明显的优势。传统的用于祛痰止咳的老药溴己新及其活性代谢产物氨溴索表现出抗病毒活性，但关于溴己新是否具有确切的抗病毒治疗效果，仍需要大量随机双盲对照研究证实。本文通过个案分析，对COVID-19患者使用的抗病毒药物、抗菌药物以及糖皮质激素类药物等进行了客观评述，以期为COVID-19的治疗用药提供规范、科学的思路，尽量减少不合理用药情况的出现。