吸入装置的演变过程及研究进展

张 玮，丁 楠，曹兆流，舒 萍，高 申*，王 卓*

(1.同济大学附属上海市肺科医院药剂科，上海 200433；2.海军军医大学长海医院药学部，上海 200433；3.南京市栖霞区医院药剂科，南京 210046)

吸入制剂是指利用吸入装置将药物递送进入呼吸道发挥局部或全身治疗作用的制剂，具有起效快、药量小、药品不良反应(ADRs)少、使用方便等特点，是哮喘和慢性阻塞性肺疾病治疗中重要的治疗药物。吸入装置是吸入制剂中的药物递送工具，对药物肺部递送效率和治疗效果具有重要的影响。本文就其演变过程及研究进展进行综述。

1 吸入装置的起源

吸入疗法最早可以追溯到古埃及时代，此后人们使用罐子或者烟管等加热药物产生烟雾或蒸汽以供吸入，用以治疗哮喘等疾病。18世纪以后，吸入装置开始被工业化生产和商品化销售，如像啤酒杯的吸入装置Mudge inhaler，陶瓷吸入装置Nelson inhaler等，这些装置通过产生含药蒸汽供患者吸入以治疗呼吸系统疾病[1]。19世纪，Ira Warrea医师发明了干粉吸入装置，其专利中说明该装置用于递送药物粉末至喉咙和肺部；Sales-Girons医师发明了用金属制作的加压喷雾器Pulverisateur，用手拉动手柄产生的机械力将液体从喷雾器中抽出，通过喷嘴喷向冲击板可以产生喷雾[2]。至20世纪，由于橡胶和玻璃的出现，拉动手柄被橡胶挤压球替代，喷雾器材质采用了玻璃，加压喷雾器变得更加轻便和易于操作[3]。至此，吸入装置作为医师对患者实施吸入疗法的工具，经历了从不固定形态到商品的过程，但尚未形成吸入制剂。

2 现代吸入装置

2.1 压力定量吸入气雾剂(pMDI) Riker实验室(现3M制药公司)将氟利昂(chlorofluorocarbon,CFC)12和CFC 114的混合物作为抛射剂，与异丙肾上腺素或肾上腺素填充于耐压喷雾装置Medihaler中，利用抛射剂气化将药物分散为气溶胶以供吸入，该产品于1956年3月获批上市，开创了药物配方联合吸入装置的药械组合式pMDI吸入制剂，此后不断有类似产品上市[2]。

pMDI由于便携、价格低廉、操作步骤简单的特点，目前是全球吸入给药中使用最广泛的剂型[2]。但使用pMDI时要求激发装置和吸入药物同时进行，而患者常难以达到协调性要求，导致药物损失在空气中或沉积在咽后壁，肺部递送量减少[7]。储物罐虽然可以解决手口协调性的问题，但其体积大，不方便携带，其内壁对气溶胶的静电吸附问题限制了它的使用[8]。

目前上市的DPI品种逐渐增多，在治疗呼吸道疾病方面发挥着越来越重要的作用。DPI产生气溶胶的动力来源于患者的主动吸气，由于患者的年龄、气道功能受损等原因，可能存在吸气能力不足，吸气曲线变异度大，将导致激发药量不足，剂量递送不均一，这些是DPI临床使用的主要问题[13-14]。另外，DPI装置类型较多，有些装置从药物填装到吸入操作步骤繁多，易用性差，导致患者容易出现使用差错[15]。

3 吸入装置的新进展

吸入装置使用依从性差，pMDI手口协调性差，DPI使用吸力不足等问题，常常导致其临床治疗效果不佳，近年来引起了制药公司的重视，在新的产品中不断完善。

3.1 改进的pMDI pMDI由吸入装置和配方两部分组成。吸入装置的改进主要有以下几个方面：研发非预装阀门以解决传统预装阀门的装量损失和剂量波动问题，改进垫圈材料降低对配方成分的吸附，应用罐体氟碳涂层材料和气体等离子涂层技术降低罐体和配方之间的相互作用，优化激发器喷嘴直径和形状、吸嘴外形以减少气溶胶在咽喉的沉积等。

配方中的HFA抛射剂虽然对臭氧层没有破坏，但其依然是温室气体。2016年针对《蒙特利尔议定书》进行的基加利修订案，要求自2019年开始逐渐淘汰HFA，这也对气溶胶行业提出了新的挑战。氢氟烯烃 (hydrofluoroolefins,HFOs)具有与HFA-134a相似的溶解能力和低毒性，有可能成为新一代的抛射剂。

图1 呼吸驱动压力定量吸入气雾剂(pMDI)装置示意图Figure 1 Diagram of breath-actuated pressurized metered-dose inhaler (pMDI)A:Maxair AutohalerTM;B:IVAX Easi Breathe inhaler

3.2 DPI DPI的改进主要体现在进一步简化操作步骤，改善装置的易操作性，降低吸气峰流速要求，提高剂量均一性，增加吸入反馈功能等。

图2 新一代干粉吸入装置(DPI)示意图Figure 2 New generation of dry powder inhaler(DPI)A：Ellipta;B：NEXThaler;C：Novolizer

3.3 智能吸入装置 针对患者依从性差的解决方法主要集中在研发智能吸入装置，对患者吸入药物进行用药提醒和管理，分为外接式和自身集成式两种类型。

美国Propeller Health公司研发了一个包括传感器、移动应用程序、分析移动平台的智能系统，可以记录患者使用解救药物的时间、地点，提醒患者按时吸入缓解药物，并将数据同步到智能手机App上，通过对吸入药物使用的持续观察，追踪诱发疾病发作的刺激物和症状，并将数据与医师进行网络共享，便于医师监测患者的症状，及时调整治疗方案[25]。

集成式智能吸入装置近年也不断问世，3M公司于2016年推出的Intelligent Control Inhaler吸入装置[6]，操作简便(打开-吸入-关闭三步)，并具有呼吸驱动功能，患者不需要接受技术培训，通过屏幕提示和吸气流速控制即可完成吸入过程，降低了患者吸入操作和吸气曲线的变异度。同时，该设备还具有记录和管理功能，可将患者使用吸入药物的信息远程传递给医务人员。诺华公司研发的USSC-03 集成式DPI装置，同样具有呼吸驱动功能，该装置可以感应患者吸气压差，当达到1.5 kPa时即可自动刺破药物铝泡供患者吸入，并结合其独有的配方技术，使得药物的肺部沉积率不依赖于患者的吸气流速，尤其适用于吸力不足的患者。并且同样具有记录和管理患者的使用时间和吸气曲线的功能。部分智能吸入装置见图3。

图3 智能吸入装置示意图Figure 3 Smart inhalersA：Propeller Health系统; B：HailieTM吸入药物智能管理器;C：Intelligent Control Inhaler吸入装置

智能吸入装置在前期的临床研究中显示出了良好的效果，显著提高了患者的依从性，改善了治疗效果，这将有利于减少药物浪费，降低医疗成本，虽然它进入市场的时间较短，但却显示出了急速增长的势头，未来将在哮喘和慢性阻塞性肺疾病的治疗中发挥重要的作用。

4 小 结

纵观吸入装置的发展过程，从形态不固定、药械组合装置和对其针对性的“修补”，以及近年来智能化和云端管理扩展功能等，是对吸入给药特点的逐渐发现、挖掘和完善的过程，吸入给药需要结合药物配方、装置性能和患者操作三者的共同特点才能更好地实现。未来吸入药物的研发趋向于更加智能化，但技术革新将带来生产成本和医疗成本的增加，其临床获益需要药物经济学的进一步证实。