高强度聚焦超声作用下体模组织温度上升研究

陈 凝， 赵 鹏， 王月兵， 曹永刚

(中国计量大学 计量测试工程学院， 浙江 杭州 310018)

1 引 言

近年来，肿瘤的发病率和死亡率日趋上升，高强度聚焦超声(high intensity focused ultrasound, HIFU)能够实现肿瘤的无创治疗，显著提高患者的康复效果[1]。在HIFU治疗过程中，聚焦换能器利用超声波的聚焦性和穿透性，将体外低能量的超声波聚焦于体内需要治疗的区域，形成一个高能量的靶点，该点温度迅速上升，使细胞膜的通透性和流动性发生改变。较高的温度会使靶区组织发生不可逆的凝固性坏死，但不会损伤靶区外的正常组织，从而达到无创治疗的目的[2,3]。但是，如果温度升高不可控，也会对生物组织原本的结构和其正常功能产生影响甚至破坏[4]。对于HIFU治疗下温度模型的建立可以帮助人们预测临床治疗效果和指导治疗剂量，避免治疗时产生的皮肤烧伤、肿瘤细胞清除不完全、正常组织烧伤等一系列问题。

目前，国内外众多学者已经在HIFU作用下温度模型的建立及温度上升的预测等方面做了诸多研究。为了对生物体中的热效应进行分析，Pennes通过测量前臂组织的温度，建立了生物传热模型，也即Pennes传热方程，此后该模型得到广泛的应用，成为描述HIFU治疗过程中组织传热效应的经典模型[5]。Lee通过建立Westervelt方程及Pennes方程耦合模型对HIFU辐照声压3 MPa时的组织模拟体中的温度升高进行了预测，并通过实验进行验证[6]。宿慧丹等通过计算齐次亥姆霍兹方程预测焦域内的声场分布，并引入Pennes传热方程，建立了HIFU治疗系统模型，利用有限元仿真模拟了HIFU焦域声场及温度场分布，但缺乏实验进行验证[7]。刘静等建立了基于生物传热的热波模型(TWMBT)，考虑到了生物组织中热传递的特异性，但其涉及较为冗杂的算法，计算量比较庞大，目前在实际超声治疗中缺乏应用[8]。

HIFU模型的建立常常需要涉及冗杂的算法，计算量大且运行时间长，对设备要求较高。关于HIFU治疗过程中温度预测的一些研究仅停留于仿真，缺少不同辐照时间、辐照声压下体外实验对其模型的验证。对此，本文建立了HIFU作用下聚焦声场和组织温度场有限元仿真模型，能够得到不同辐照时间、辐照声压下组织焦点处温度上升曲线，并制备聚丙烯酰胺(PAA)凝胶体模，以蛋清作为温度敏感指示剂，进行体外辐照实验。通过对比实验与仿真所得焦点位置温度上升曲线，得到辐照声压及辐照时间对温度上升的影响，以此证明该仿真模型能够较好的预测体模组织蛋白凝固前温度上升规律。

2 高强度聚焦超声基本原理

2.1 高强度聚焦声场计算

HIFU治疗系统的原理图如图1所示。由于球壳聚焦换能器和生物组织模型均为轴对称，基于波动方程理论，可以通过求解二维轴对称柱面坐标下的齐次亥姆霍兹方程得到聚焦声场分布[9,10]：

(1)

式中：r和z分别是径向坐标和轴向坐标；p是声压；ω是角频率；ρc和cc分别为介质中的密度和声速，取复数值，用于表示材料的阻尼属性。

图1 HIFU系统原理图Fig.1 Schematic diagram of HIFU system

使用式(1)的前提是假定声波传播呈线性，当HIFU功率小于115 W时，非线性效应对温度影响较小，可以将其忽略，用线性模型来分析[11,12]。

2.2 生物组织中的温度场计算

当超声在生物组织中传播时，声能量会被衰减，部分能量被组织吸收，转换为热量。热源Q，即单位体积单位时间内组织所吸收的热量，在凹球面聚焦声场中，平面波近似下，可以表示为[13]：

(2)

式中：αa是吸收系数；α是衰减系数；I是声强大小；p是声压，〈p2〉为对p2进行时间平均；ρt为组织的密度；ct为组织内的声速。

聚焦超声波在生物组织中传播时的衰减系数α由两部分组成：一部分是组织对声能量的吸收系数αa；另一部分是不均匀的组织结构对声能量的散射系数。衰减系数α通常被认为是吸收系数αa与散射系数的总和，但由于组织对声能量的散射和吸收在实际中很难区分开，通常直接将声衰减系数等效为声吸收系数[13,14]。

当HIFU在组织中传播时，部分声能量被组织所吸收转化为热能，从而引起组织温度变化，可以通过Pennes生物传热方程表述为：

(3)

式中：t为时间；T表示组织温度；T0为初始温度；ρ0、Ct和k分别表示组织的密度、比热和热传导系数；wb和Cb分别表示血流的灌注率和比热容。

式(3)等式右边第一项代表热传导，第二项代表血流灌注，第三项表示来自外部热源的贡献。为了简化计算，不考虑血管影响，将第二项忽略。

3 有限元仿真分析

3.1 仿真模型建立

为了对仿生物组织体模中高强度聚焦超声引起的温度上升进行研究，基于图1所示HIFU系统原理图，建立二维轴对称柱面坐标系有限元仿真模型。仿真所用换能器中心频率为900 kHz，曲率半径 150 mm，开口直径160 mm。建立了一个直径和高度均为5 cm的圆柱形组织模型，组织模型和换能器同轴排列，其中心放置在距超声换能器150 mm位置处，换能器及体模组织均置于26 ℃水域环境中，水域边界设置完美匹配层用于吸收出射波。仿真中采用的水和仿生物组织体模相关参数如表1所示[15]。在该模型中，假设温度变化时组织属性不发生变化。

表1 模型中使用的材料属性Tab.1 Material properties used in the model

利用压力声学接口对水和组织域中的稳态声场进行建模，计算吸收声能并将其用作生物传热接口的热源以计算组织内的传热。在所有域执行声场仿真，由于加热区域比组织小很多，仅在组织域执行传热模型。为提高计算速度并且需保证计算精度，网格剖分时对组织区域使用λ/8(λ为波长)的细化网格，对其它声学域使用λ/5较粗化网格。

仿真过程中首先分别给定换能器表面声压为0.015、0.028、0.042、0.057、0.074 MPa，超声分别作用于组织5、10、30 s后关闭，让组织在水域逐渐降温。模型分别求解不同超声辐照剂量下组织温度上升过程以及停止辐照后的降温过程。

3.2 仿真结果与分析

3.2.1 聚焦声场特性

仿真需根据源换能器表面声压计算声场分布并得到焦点峰值压力，进而得到焦点处不同声压作用下的温度变化情况。图2显示仿真所用换能器表面压力及对应焦点峰值声压用星号表示，实线为拟合结果。

图2 焦点声压与源声压对应关系Fig.2 The focal pressure as function of the acoustic pressure

可以观察到源压力和焦点峰值声压之间的线性关系。仿真使用换能器表面声压为0.015、0.028、0.042、0.057、0.074 MPa，分别对应于焦点峰值声压1.00、1.99、2.83、3.93、4.99 MPa。

焦点处声压幅值为1.00 MPa时聚焦声场分布如图3所示，计算结果用声压级表示。

图3 聚焦声场的声压级分布Fig.3 Acoustic pressure level distribution of focused acoustic field

超声波穿过水域进入组织区域，波束汇聚于距超声换能器150 mm处，也即换能器的焦点位置，如图3所示，换能器聚焦性能较好，大部分温升现象发生在以焦点位置为中心长轴约11.8 mm，短轴约为2.2 mm的椭圆形聚焦区域，该区域声能量非常集中。

3.2.2 辐照声压对温度上升的影响

仿生物组织体模的中心位于聚焦换能器焦点处，辐照声压分别为1.00、1.99、2.83、3.93、4.99 MPa，辐照时间为10 s的条件下，体模组织焦点处温升如图4所示。

图4 不同辐照声压温升曲线比较Fig.4 Comparison of temperature rise curves at different irradiated acoustic pressure

辐照时间10 s的条件下，辐照声压分别为1.00、1.99、2.83、3.93、4.99 MPa时，仿真所得体模组织焦点处温度分别升高2.1 ℃、8.1 ℃、16.3 ℃、31.4 ℃、50.6 ℃。可知，随着辐照声压的增大，相同辐照时间体模组织焦点处温度升高越高，且温升速率越快。

3.2.3 辐照时间对温度上升的影响

计算辐照声压2.83 MPa时，分别辐照5、10、30 s 体模组织焦点位置处温度上升曲线和下降曲线，如图5所示。

图5 不同辐照时间温升曲线比较Fig.5 Comparison of temperature rise curves at different irradiation time

由图5可知，受到超声辐照时体模组织温度会立即升高，起初温升速率较快，随着辐照时间延长，由于热传导作用，温升速率逐渐降低。停止辐照后通过自然传导降温。辐照声压2.83 MPa的条件下，分别作用5、10、30 s时，仿真所得焦点位置处组织温度分别升高11.5 ℃、16.3 ℃、24.9 ℃。相同辐照声压下，作用不同时间，仿真所得温度上升曲线完全重合。

4 体模组织温升实验研究

为了验证仿真结果，通过使用球壳聚焦换能器对仿生物组织体模进行了体外辐照实验。

4.1 仿生物组织体模制备

在目前的研究中，广泛使用聚丙烯酰胺(PAA)凝胶作为生物组织仿体，根据Takegami等人提出的模拟生物组织的凝胶配方来制作体模[16,17]，表2显示了制作凝胶所需成分及含量。在凝胶制备过程中，加入四甲基乙二胺(TEMED)之前，将其他成分搅拌均匀倒入边长为5 cm的正方体摸具内。加入TEMED之后凝胶溶液开始凝固并放热，大约需1小时凝胶完全凝固，得到如图6所示仿生物组织凝胶体模。

表2 体模成分及含量Tab.2 Composition and content of phantom

图6 仿生物组织体模实物图Fig.6 Physical image of biomimetic tissue phantom

含蛋清的聚丙烯酰胺(PAA)凝胶作为一种高强度聚焦超声辐照实验的仿生物组织模型，具有价格低廉，容易制备等优点，有类似于软组织的声学特性。凝胶是透明的，蛋清在此用作温度敏感指示剂，如果HIFU辐照导致凝胶某个部位温度超过65 ℃，蛋清所含的蛋白质将会发生蛋白凝固现象，蛋白质发生变性，该部位会呈现白色不透明状，且变化不可逆[18]。

表1中比较了水、仿生物组织体模和人体组织的声学参数和热学参数。其中密度是通过使用标准阿基米德浸没技术测量体积和质量得到。采用透射法测量体模的声速和声衰减[19,20]，体模声参数测试系统如图7所示，换能器1为平面活塞换能器，用于接收另一平面活塞换能器2发射的声波，未放体模时换能器1接收到的声压为p1，放置体模后接收到的声压为p2。体模的导热系数和比热容通过查阅文献得到[21]。

图7 体模声参数测试系统Fig.7 Phantom acoustic parameter test system

4.2 实验系统设计

为了验证仿真结果的正确性，搭建HIFU辐照测温实验系统，如图8所示。

图8 测量系统示意图Fig.8 Schematic diagram of measurement system

图9为HIFU辐照仿生物组织体模实物图。测量系统主要包括信号源、AR功率放大器、高精度三维扫描机构、热电偶、探针水听器(前端面为刚性圆形敏感元件，直径为 1.5 mm)、数字示波器、程控计算机、温度记录仪、消声水池以及HIFU换能器等。将HIFU换能器和一个尺寸为50 mm×50 mm×50 mm的立方体仿生物组织模型浸入26 ℃的脱气水中。考虑到换能器重量不宜移动，使其固定，体模灌入于亚克力盒子中固定在行走机构上，为了防止温度测量受到入射声波的影响，热电偶垂直于声轴插入体模组织中[22]。HIFU源采用凹球面聚焦换能器，焦距150 mm，中心频率900 kHz。信号发生器发出的信号经过功率放大器后作为发射换能器的激励信号[23]，探针水听器可用于信号接收，通过使水听器在声轴及焦平面径向相互垂直的两个轴方向来回移动反复找声压最大值来寻找换能器声学焦点，利用水听器法对聚焦超声换能器声场进行扫描确定焦点位置[24]，然后移动行走机构使热电偶前端面位于焦点。热电偶连接温度记录仪测量HIFU辐照过程中超声聚焦焦点处温度，并通过计算机记录。

图9 测量系统实物图Fig.9 Physical picture of measurement system

4.3 实验结果与分析

4.3.1 辐照声压对温度上升的影响

体模中心位于HIFU换能器焦点位置处，辐照声压分别为1.00、1.99、2.83、3.93、4.99 MPa，作用时间为10 s的条件下，测量体模组织焦点位置处温度变化曲线如图10所示。

辐照时间10 s的条件下，辐照声压分别为1.00、1.99、2.83、3.93、4.99 MPa时，仿生物组织体模辐照实验所得焦点处温度分别升高2.0 ℃、8.4 ℃、17.1 ℃、31.4 ℃、48.3 ℃。随着辐照声压的增大，相同辐照时间焦点处温度升高越高，且温升速率越快。

4.3.2 辐照时间对温度上升的影响

仿生物组织体模辐照声压2.83 MPa，分别辐照5、10、30 s的条件下，焦点位置处温度上升曲线和下降曲线测量结果如图11所示。

图10 不同辐照声压温升曲线比较Fig.10 Comparison of temperature rise curves at different irradiated acoustic pressure

组织受到超声辐照时温度会立即升高，起初温升速率较快，随着辐照时间延长，温升速率逐渐降低，停止辐照后温度立即下降。辐照声压2.83 MPa的条件下，分别作用5、10、30 s时，测量所得组织温度分别升高12.2 ℃、17.1 ℃、22.3 ℃。相同辐照声压下，作用不同时间，温度上升曲线基本重合。故而在以后的分析预测中，可以将作用时间适当延长，即可得到小于该辐照时间任何作用时长的温度上升曲线。

图11 不同辐照时间温升曲线比较Fig.11 Comparison of temperature rise curves at different irradiation time

4.3.3 实验与仿真对比

通过HIFU仿真模型与体外辐照实验所得辐照时间30 s时体模组织焦点处温升曲线对比如图12所示。

图12 不同辐照声压下焦点处温度上升曲线仿真与实验对比Fig.12 Simulation and experiment comparison of temperature rise curve at focal point under different radiation sound pressure

由图12可以观察到，无论实测还是仿真，温度随着辐照时间的延长而升高，停止辐照后立即降低。辐照初期实验所得温度上升速率略高于仿真，随着作用时间的延长温升速度减缓与仿真曲线交叉并略低于仿真温升值。辐照声压分别为1.00、1.99、2.83、3.93、4.99 MPa时辐照前期仿真与实验结果均较为吻合，但在温度升高40 ℃左右(初始温度26 ℃)，由于蛋白凝固现象，实验温升曲线波动较大，仿真未能考虑蛋白凝固后组织性质的变化，无法准确预测。

辐照声压为1、1.99、2.83、3.93、4.99 MPa，在分别辐照5、10、30 s时焦点处的温升值如表3所示。由于辐照声压4.99 MPa作用30 s时产生了明显的蛋白凝固现象，仿真无法进行预测，其余辐照剂量下仿真与实验所得温度误差均不超过3 ℃。实验与仿真之间的主要误差来源分析如下：

(1) 由于嵌入体模组织中热电偶表面的粘性边界层中的热量增加引起的“热电偶伪影”效应；

(2) 热电偶测量点相对于换能器焦点的位置难以在体模组织中准确识别，可能与焦点的空间位置有细微偏差；

(3) 表1中所列组织材料的特性参数会随温度的变化而变化[25]，仿真中将其设定为常量；

(4) 表1中所列体模组织的热学参数为理论值，未进行准确测量，实际制备体模的参数可能与理论值有所偏差。

表3 不同辐照剂量下仿真与实验温度升高值Tab.3 Simulation and experimental temperature rise values at different radiation doses ℃

5 结 论

本文通过利用有限元仿真软件建立了HIFU声场及温度场耦合模型，对HIFU治疗时焦点处温度上升进行预测。并制备聚丙烯酰胺凝胶体模，以蛋清作为温度敏感指示剂，进行体外辐照实验，通过对比实验与仿真所得体模组织焦点处温度上升曲线，得出以下结论：

(1) 在不受蛋白凝固现象的影响下，仿真与实验所得温升曲线较为吻合，在温度升高40 ℃左右，由于蛋白凝固现象的产生，实验所得温升曲线波动较大，仿真未能考虑蛋白凝固后体模组织性质的变化，无法对温度进行预测；

(2) 随着辐照声压的增大，相同辐照时间焦点处温度升高越高，且温升速率越快；

(3) 组织受到超声辐照时温度会立即升高，起初温升速率较快，随着辐照时间延长，温升速率逐渐降低，停止辐照后温度立即下降。

在建立HIFU仿真模型时，为了简化计算，假定声波传输为线性，忽略了非线性产生的影响，应进一步对非线性声场模型进行仿真和分析。在仿生物体模组织实验中，温度变化导致组织材料参数的变化影响较小，但在体内中通常会有较大影响，因此，还需进一步修改模型，使材料参数随温度相关变化，使其更接近实际应用。