基于FAERS 的氢氯噻嗪相关非黑色素瘤皮肤癌事件数据挖掘研究*

陈韵西，张恩娟

（贵黔国际总医院药学部，贵州 贵阳 550001）

氢氯噻嗪（HCTZ）为临床常用利尿药、抗高血压药，主要用于治疗高血压，以及与心脏病、肝病或慢性心功能不全/ 心力衰竭相关水肿[1]。HCTZ 作为价廉的抗高血压药物广泛用于临床，具有良好的近期和远期疗效[2]。同时，长期实践表明，使用小剂量HCTZ针对无合并症的轻、中度高血压患者的效果和安全性较好。即使小剂量HCTZ 使用相对安全，毒性较低，但也有新的问题陆续被报道。加拿大卫生部采用系统综述和Meta 分析方法研究了HCTZ 和非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）之间的关联性[3]。丹麦癌症登记库和国家处方登记库的药物流行病学研究结果显示，HCTZ 和NMSC之间可能存在累积的剂量依赖关系[1]。此前也有研究发现，光敏感性抗高血压药物HCTZ 和硝苯地平与唇癌发生率之间存在一定相关性[4]。来自美国佛罗里达州立大学Mohs 显微手术中心皮肤科的报告称，HCTZ 可能与皮肤癌风险增加相关，其中终身鳞状细胞癌超过20 处的患者被视为高危人群[5]，HCTZ 可能会增加唇癌风险。但该类证据和病例样本偏少，故有必要对HCTZ 与NMSC的相关性作进一步研究。本研究中基于美国食品和药物管理局（FDA）不良事件报告系统（FAERS）大数据开展数据挖掘和研究。FAERS 是旨在支持FDA 对药品和治疗性生物制品上市后监测计划的数据库，包括FDA 收集的所有不良事件信息和用药错误信息，因数据量大且对公众免费开放，利用率较高。不良事件报告系统（AERS）是目前收集上市后药品不良事件（ADEs）相关数据最有效的系统，国内外也逐步形成了基于AERS 大数据的不良事件信号挖掘方法，应用于药品上市后的安全性监测[6-8]。除药品说明书、文献报告之外，AERS 是药品安全性研究的重要数据来源[9]。本研究中拟通过对FAERS 大数据进行信号挖掘，进一步探寻HCTZ 与NMSC 的关系，为临床安全使用HCTZ 提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

1.1.1 药品不良事件源数据

数据来源于FAERS，该数据以美国信息交换标准码（ASCII）或可扩展标示语言（XML）形式存储，按季度上传，免费下载[10]。本研究中下载2004 第1 季度至2018年第4 季度共60 个季度的ASCII 数据，选择个人信息记录（DEMO）、不良事件记录（REAC）、药物使用记录（DRUG）数据表进行后续分析。

1.1.2 药品名称标准化系统

采用美国Vanderbilt 大学开发的Medex_UIMA_1.3.7 系统进行药品名称标准化和RxNorm 编码（RxCUI）[11]。

1.1.3 药品不良事件编码系统

FAERS 不良事件数据采用《ICH 国际医学用语词典》（MedDRA）首选语（PT），下载MedDRA 21.1 版，用于首选语（PT）、高位语（HLT）、高位组语（HLGT）、系统器官分类（SOC）编码和语言汉化[12]。

1.2 数据处理

1.2.1 数据清洗

根据FAERS 说明文件去除DEMO 表重复报告。采用Medex_UIMA_1.3.7 系统对DRUG 表中药品名称进行标准化处理。采用MedDRA 21.1 对REAC 表中不良事件名称进行系统映射和汉化处理。

1.2.2 数据提取

查询标准化DRUG 表中Hydrochlorothiazide [RxCUI= 5487]的记录作为目标药品。基于MedDRA 分类，查询REAC 表中NMSC 相关的PT 事件（编码）为基底细胞癌（10004146）、皮肤基底鳞状细胞癌（10004179）、鲍温病（10006059）、皮肤原位癌（10007390）、角化棘皮瘤（10023347）、肥 大 细 胞 瘤（10026890）、皮 肤 肿 瘤（10029098）、皮 肤 癌（10040808）、皮 肤 鳞 状 细 胞 癌（10041834）、皮肤转移癌（10055115）、皮肤肿瘤出血（10060712）、汗孔癌（10063609）、非典型纤维黄色瘤（10064755）、乳腺外佩吉特氏病（10068223）、皮脂癌（10068784）、小 汗 腺 癌（10069680）、皮 肤 血 管 肉 瘤（10072891）、汗 腺 恶 性 肿 瘤（10073087）、汗 腺 腺 癌（10073088）、毛 母 质 癌（10075614）、马 乔 林 氏 溃 疡（10076248）、转移性皮肤鳞状细胞癌（10077314）、毛母细胞癌（10080660）。

1.2.3 数据分析

采用SPSS 20.0 统计学软件分析。不良事件信号检测采用报告比值比法（ROR）和比例报告比值法（PRR）。ROR 法双侧检验95%CI下限＞1 提示信号，PRR 法报告数≥3，PRR≥2 且χ2≥4 提示信号[13]。

2 结果

2.1 不良事件报告情况

经过数据清洗得到药品不良事件报告9289249 例，其中HCTZ 相关报告139003 例，HCTZ 相关非黑色素瘤皮肤癌事件报告509 例（0.37%）。详见表1 及图1、图2。

表1 氢氯噻嗪相关非黑色素瘤皮肤癌报告基本信息（n=509）Tab.1 Basic information of hydrochlorothiazide related NMSC events（n=509）

图1 氢氯噻嗪相关非黑色素瘤皮肤癌事件报告数量前14 位国家Fig.1 Top 14 countries of hydrochlorothiazide related NMSC events reports

图2 氢氯噻嗪相关非黑色素瘤皮肤癌事件逐年报告数量Fig.2 Number of hydrochlorothiazide related NMSC events reported annually

2.2 信号检测结果

经ROR 和PRR 法信号检测，5 种非黑色素瘤皮肤癌经2 种方法检测后均有明显的信号提示，其中基底细胞癌的ROR=2.24，PRR=2.24；皮肤癌的ROR=2.05，PRR=2.05；鲍温病的ROR=2.24，PRR=2.24；角化棘皮瘤的ROR=3.34，PRR=3.34；皮肤原位癌的ROR=3.11，PRR=3.11。详见表2。

2.3 药品使用剂量

纳入报告中72 例有详细的HCTZ日剂量数据，HCTZ日剂量为6 ～150 mg，平均26.49 mg/d（标准差22.55 mg），仅2 例患者日剂量超过100 mg。经查阅，世界卫生组织（WHO）规定的该药限定日剂量（DDD）值为25 mg/d，提示多数NMSC 事件可能在氢氯噻嗪说明书剂量范围内即可发生。

3 讨论

本研究结果显示，HCTZ 相关NMSC 事件报告在2018年较2017年高出数倍，存在明显升高趋势。美国报告数据远超其他国家，HCTZ 相关NMSC 事件应引起高度重视，在老年人群中比例较高，平均年龄在78 岁左右，消费者上报数量超过了专业人员，说明作为处方药的HCTZ 服用时间长，出院带药的频率较高，患者自行使用的时间较多，更应引起注意。

PEDERSEN 等[14]研究发现，基于因果推断，研究期间诊断出的9/100 鳞状细胞癌病例和小于1/100 基底细胞癌病例可能与HCTZ 的使用有关。POTTEGARD 等[15]研究发现，研究期间发生的病例中，11 / 100鳞状细胞唇癌可能与HCTZ 的使用有关。本研究中经ROR 和PRR 法信号检测，提示NMSC（基底细胞癌、皮肤癌、鲍温病、角化棘皮瘤、皮肤原位癌）与HCTZ 存在关联，且相关事件发生时患者服用剂量多在药品说明书控制范围内。

表2 氢氯噻嗪相关非黑色素瘤皮肤癌事件信号检测结果Tab.2 Signal detection results of hydrochlorothiazide related NMSC events

因此，呼吁通过前瞻性临床研究进一步确定HCTZ与NMSC 的因果关系，必要时应对HCTZ 的药品说明书进行修订、更新，对临床使用HCTZ 的安全性和有效性均有一个较好的平衡。这些结果并不能改变受益/风险比，但应提出预防措施，识别高危人群，在免疫功能低下或有皮肤癌病史的患者尽可能避免使用该药，长期使用HCTZ 时应定期进行皮肤检查[16]。同时，建议患者定期检查和报告新出现或已变化的皮肤损害或痣，曾患皮肤癌的患者应考虑是否换药。由于自发呈报系统的低报漏报特点，可能存在信号低估[4]。虽然NMSC可能与HCTZ 存在统计学关联，但与其因果关系仍需进一步评估和验证。

综上所述，应重视HCTZ 潜在NMSC 的风险，长期使用该药的患者或高风险人群建议定期检查。