乌灵胶囊联合奥拉西坦治疗阿尔茨海默病临床观察*

付玉忠，佟久芬，狄丽丽，张 静，刘秀花

（开滦精神卫生中心，河北 唐山 063001）

阿尔茨海默病（AD）属隐匿性神经性退化疾病，具有进行性发展的特征，且随着我国老龄化进程的加快，其发病率逐年上升。多数患者表现出精神行为异常、生活自理能力下降等症状，严重者甚至出现行动困难、大小便失禁等[1-2]，认知功能障碍是最常见的表现。奥拉西坦是目前常用治疗药物，其通过结合谷氨酸受体，改善记忆力和智力，但单独应用毒副作用显著，患者依从性差，从而影响疗效[3]。临床主张对AD 进行综合治疗，从中医角度分析[4]，认知功能障碍属“健忘”“痴呆”“郁症”等范畴，因风、血、火、气等相互作用，患者出现神志改变、语言障碍等表现。乌灵胶囊是由乌灵菌粉经现代工艺制成的纯中药制剂，适用于临床认知障碍类疾病的治疗。本研究中探讨了乌灵胶囊联合奥拉西坦治疗AD 的临床疗效，以及对患者认知功能的改善效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合《神经病学》中AD 相关诊断标准[5]；经CT 及MRI 等影像学检查确诊；睡眠障碍、兴奋、行为紊乱等精神行为障碍显著；年龄大于60 岁。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

排除标准：合并严重躯体疾病；过敏体质；内分泌系统紊乱；合并其他神经性疾病；入组前1 个月曾接受类似药物治疗。

病例选择与分组：选取我中心2018年7月至2019年1月收治的AD 患者84 例，按随机数字表法分为对照组和研究组，各42 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较（n=42）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（n=42）

1.2 方法

两组患者均接受控血压、调血脂、降血糖等基础治疗，并予奥拉西坦胶囊（湖南健朗药业有限责任公司，国药准字H20030037，规格为每粒0.4 g）口服，每次0.8 g，每日2 次。研究组患者加服乌灵胶囊（浙江佐力药业股份有限公司，国药准字Z19990048，规格为每粒0.33 g），每次3 粒，每日3 次。两组均持续治疗6 个月。

1.3 观察指标与疗效判定标准

认知功能评价：采用简易精神状态检查量表（MMSE）评估患者认知功能，该量表包括记忆力（3 分）、定向力（10 分）、计算力和注意力（5 分）、语言能力（9 分）4 个项目，满分27 分，分值越高表明认知功能越好。

日常生活能力：采用Barthel 指数量表评估患者日常生活能力，该量表包括进食、穿衣、洗澡、如厕等10 项内容，每项满分10 分，总分100 分，分值越高表明日常生活能力越强。

生活质量：采用阿尔茨海默病生活质量量表（QOL-AD）评估患者的生活质量，该量表包括记忆、生理健康、情绪、精神等13 个条目，采用Likert 5 级计分法，每项满分5 分，总分65 分，分值越高表明生活质量越好。

血清炎性因子和Aβ1-42、Tau 蛋白：采用双抗体夹心酶联免疫吸附法测定超敏C 反应蛋白（hs-CRP）、白细胞介素1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和Aβ1-42、Tau 蛋白、P-tau181 蛋白水平。

疗效判定[6]：根据阿尔茨海默病评估量表认知分量表（ADAS-cog）减分率[减分率=（治疗前评分-治疗后评分）/治疗前评分×100% ]，将疗效分为显效（减分率≥20%）、有效（12%≤减分率＜20%）、无效（0≤减分率＜12%）和恶化（减分率＜0）。总有效=显效+有效。

1.4 统计学处理

采用SPSS 20.0 统计学软件分析。计量资料以表示，行t检验；计数资料以率（%）表示，行χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2 至表5。两组患者治疗期间均未发现严重不良反应。

表2 两组患者临床疗效比较[例（%），n=42]Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups[case（%），n=42]

表3 两组患者认知功能、日常生活能力和生活质量比较（±s，分，n=42）Tab.3 Comparison of cognitive function，activities of daily living and quality of life between the two groups（±s，point，n=42）

表3 两组患者认知功能、日常生活能力和生活质量比较（±s，分，n=42）Tab.3 Comparison of cognitive function，activities of daily living and quality of life between the two groups（±s，point，n=42）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05。表4、表5 同。Note：Compared with those before treatment，* P ＜0.05，as well as Tab.4 and Tab.5.

对照组研究组t 值 P 值治疗前16.13±3.1215.95±3.300.2570.798治疗后18.11±2.16*21.32±2.25*6.6700.000治疗前38.02±5.1437.86±5.020.1440.886治疗后56.46±6.17*71.45±6.24*11.0700.000治疗前25.14±3.5824.86±3.670.3540.724治疗后47.14±4.51*54.79±4.47*7.8080.000 MMSE 评分 Barthel 指数量表评分 QOL-AD 评分组别

表4 两组患者血清炎性因子水平比较（±s，n=42）Tab.4 Comparison of serum inflammatory factors levels between the two groups（±s，n=42）

表4 两组患者血清炎性因子水平比较（±s，n=42）Tab.4 Comparison of serum inflammatory factors levels between the two groups（±s，n=42）

对照组研究组t 值 P 值治疗前8.75±2.358.82±2.410.1350.893治疗后6.75±1.82*5.21±1.35*4.4040.000治疗前32.58±4.1533.02±3.920.5000.619治疗后31.36±3.2528.76±3.31*3.6320.0001治疗前6.58±0.416.49±0.381.0430.300治疗后5.42±0.25*4.52±0.23*17.1700.000 hs-CRP（mg/L） IL-1β（ng/L） TNF-α（mg/mL）组别

3 讨论

AD 患者常表现出记忆力减退、语言表达能力下降等临床症状[7]。其两大病理特征为神经原纤维因细胞Tau 蛋白过度磷酸化缠结，细胞外β 淀粉蛋白沉积形成老年斑[8-9]。奥拉西坦作为吡拉西坦类似物，具有恢复损伤神经细胞功能的作用，可促进磷酰乙醇胺和磷酰胆碱合成，稳定神经细胞膜结构和机能，可经血脑屏障刺激中枢神经通路，促进脑组织对葡萄糖的利用，增加大脑中蛋白质和核酸的合成，改善认知功能[10-11]。但奥拉西坦类药物作用机制单一，只能改善部分症状。

表5 两组患者Aβ1-42、Tau 蛋白和P-tau181 蛋白水平比较（±s，n=42）Tab.5 Comparison of Aβ1-42，Tau protein and P-tau181 protein levels between the two groups（±s，n=42）

表5 两组患者Aβ1-42、Tau 蛋白和P-tau181 蛋白水平比较（±s，n=42）Tab.5 Comparison of Aβ1-42，Tau protein and P-tau181 protein levels between the two groups（±s，n=42）

对照组研究组t 值P 值治疗前193.62±9.87195.12±9.85*0.1810.857治疗后212.26±10.44*223.75±12.497.7390.000治疗前227.46±10.57226.62±11.030.3560.723治疗后221.25±8.43*138.25±9.04*43.5170.000治疗前120.02±12.41119.84±12.530.0660.947治疗后81.23±11.43*61.11±12.06*7.8470.000 Aβ1-42（ng/L） Tau 蛋白（ng/L） P-tau181 蛋白（pg/mL）组别

乌灵胶囊的主要成分为乌灵菌粉，具有补肾健脑、调节中枢神经机能、保护脑组织、改善记忆障碍等多种功效。程记伟等[12]的研究显示，乌灵胶囊与西药联时可发挥协同增效作用，同时可缓解用药副作用。

本研究结果显示，研究组总有效率显著高于对照组。分析原因可能为乌灵胶囊具有增加谷氨酸、γ-氨基丁酸脑摄取量的作用，同时促进神经递质合成，增加其在大脑皮层中与受体结合的活性[13]。MMSE 是目前公认的评测认知功能的量表，本研究中，研究组患者治疗后的MMSE 评分显著高于对照组，且Barthel 指数和QOL-AD 评分均显著升高，即患者的日常生活能力和生活质量提高。

AD 患者认知功能损害程度与Aβ1-42、Tau 蛋白和P-tau181 蛋白具有关联性[14]。同健康人群相比，该类患者的Aβ1-42 水平较低，Tau 蛋白和P-tau181 蛋白水平升高。患者脑内Tau 蛋白磷酸化位点多，与微小血管结合性不好，易出现磷酸化。过度的磷酸化必然引发Tau 蛋白生理功能变化，不利于微管和微管蛋白结合，使神经细胞受损。过度表达的Aβ 诱导机体产生炎性反应、氧化应激和凋亡，凋亡细胞进一步促进Aβ 合成，最终导致认知障碍。本研究中，研究组患者的Aβ1-42、Tau 蛋白和P-tau181 蛋白水平均显著改善。

Aβ 诱导的炎性反应可能是AD 发病和病情进一步发展的重要机制。hs-CRP，IL-1β，TNF-α 等是常用的反映炎性程度的指标。本研究中，研究组患者的hs-CRP，IL-1β，TNF-α 水平均显著低于治疗前，提示患者的炎性反应减少。谢燕等[15]在采用乌灵胶囊治疗帕金森病伴抑郁的临床研究中发现，乌灵胶囊不增加药品不良反应，与本研究结论一致。

综上所述，乌灵胶囊和奥拉西坦联合治疗AD，可显著提高临床疗效，改善患者的认知功能，提高日常生活能力和生活质量，减轻炎性反应，升高Aβ1-42，降低Tau 蛋白和P-tau181 蛋白水平。