临床药师参与1 例重型颅脑损伤患者泛耐药肺炎克雷伯菌感染治疗实践*

汤迎爽，关月，乔 逸，王 磊，康阿龙

（中国人民解放军空军军医大学第一附属医院药剂科，陕西 西安 710032）

肺炎克雷伯菌为革兰阴性肠杆菌，占所有革兰阴性菌感染的1/3。2017年，中国细菌耐药监测网（CHINET）监测数据显示，当年共收集临床分离耐药菌株190610 株，其中肺炎克雷伯菌27977 株（占14.68%），仅次于大肠埃希菌36735 株（占19.27%）位居第二。肺炎克雷伯菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率分 别 从2005年 的3.0% 和2.9% 升 至2017年 的20.9%和24.0%，同时，肺炎克雷伯菌每年的分离率亦呈稳步上升趋势[1]。肺炎克雷伯菌被列为全球医院抗生素耐药性危机病原体“ESKAPE”之一，被世界卫生组织、欧美疾病预防控制中心及其他组织视为对全球公共健康有显著威胁[2]。泛耐药肺炎克雷伯菌是重症监护室常见机会致病菌，易致临床抗感染方案选择困难和感染难治易反复等问题。本研究中探讨了泛耐药克雷伯菌感染的临床治疗，旨在提高感染该菌的重症患者的治疗水平，为临床治疗该类重型颅脑损伤难治性感染提供参考。现报道如下。

1 临床资料

患者，男，31 岁，2020年1月2日骑电动车时不慎摔倒致头部外伤，伤后意识不清，呼之可简单答应，双侧鼻腔及口腔可见出血，头部伤口出血，小便失禁，伤后2 h意识障碍加重，呼之不应，送入当地医院，清创缝合头部伤口，检查头部CT 示颌面部多发性骨折、双侧额叶脑挫裂伤，输液后，急诊转入我院。患者出现呕吐数次，呕吐物为胃内容物伴血性液，烦躁。头颅CT 示颅顶部及颌面部软组织广泛肿胀，右侧咽旁间隙及动脉鞘旁积气，颅面部多发性骨折；额窦、右侧筛窦及蝶窦、右侧乳突窦积血；双侧额叶脑挫裂伤；蛛网膜下腔出血。右眼球突出，右眼球破裂伤可能；右眼外肌肿胀。双肺下叶少许炎症，以“颅脑损伤”收入神经外科重症监护室。

体格检查：体温36.9 ℃，脉搏102 次/分，呼吸21 次/分，血压157/79 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。急性面容，表情淡漠，被动体位，神志浅昏迷，体格检查不合作。右侧眼睑水肿，球结膜出血。余未见异常。

神经系统体格检查：头部伤口包扎，右眼睑高度淤血肿胀，结膜下出血，肿胀，脱出于眼睑外，分开眼睑见角膜透明，前房存在，瞳孔不圆，直径约4 mm，对光反射迟钝，晶体尚透明。左眼睑轻度肿胀，结膜轻充血，角膜透明，前房存在，瞳孔圆，直径约3 mm，对光反射迟钝，晶体尚透明。躯干及四肢肌力Ⅳ级，肌张力正常。双侧肱二头肌反射、肱三头肌反射、桡骨膜反射、膝腱反射及跟腱反射均亢进，腹壁反射、提睾反射减弱，双侧Hoffmann 征、Babinski 征、Chaddock征、Oppenheim 征、Gordon 征、Puusepp 征均呈可疑阳性。颈强直，颏胸3 横指，Kernig 征、Brudzinski 征、皮肤划痕征阴性。

血常规：白细胞计数（WBC）19.68×109/L，中性粒细胞（N）百分比89.4%，降钙素原（PCT）0.619 ng/mL，白细胞介素6（IL-6）78.56 pg/mL。

入院诊断：1）重型颅脑损伤，双侧额叶脑挫裂伤；脑疝形成，创伤性蛛网膜下腔出血；头皮裂伤，颌面部多发性骨折；额窦、右侧筛窦及蝶窦、右侧乳突积血。2）右侧眼球突出。3）吸入性肺炎。

2 治疗经过

入院后，患者诊断明确，手术指征明确，急诊胸部CT 示提示吸入性肺炎，急查血常规，预防用药给予注射用头孢曲松钠；2020年1月3日00：55 行急诊手术，全身麻醉条件下行颌面部固定术+双侧脑挫裂伤伴血肿清除术+去骨瓣减压术+右眼球清创缝合术（术中行气管切开，置引流管于硬膜外皮下）；手术顺利。术后返神经外科监护室，给予脱水降颅压、止血、控制血压、改善肺功能、抗炎（地塞米松注射液）；予营养支持恢复脑损伤等对症支持治疗。术后第4 天（1月6日），头部术区敷料干燥无异常渗出，胸部正位X 线片示双肺感染，心影不大；IL-649.64 pg/mL；尿培养示无细菌生长；痰培养示肺炎克雷伯菌。停用头孢曲松，改用头孢哌酮舒巴坦。右眼局部以加替沙星眼用凝胶、醋酸泼尼松龙滴眼液、溴芬酸钠滴眼液点眼；加用肠内营养乳；病情危重，继续予脱水降颅压、预防感染、营养支持、局部点眼、补液等对症治疗。术后第5 天（1月7日），头部术区敷料干燥无异常渗出；脑脊液外观红色混浊，脑脊液常规中红细胞计数（RBC）9.68×1010/L（蛛网膜下腔出血所致），其余指标均正常。术后第7 天（1月9日），患者意识好转。术后第9 天（1月11日），头部术区敷料干燥无异常渗出，气管切开处痰液较多；IL-64.67 pg/mL；尿培养示无细菌生长；痰培养示肺炎克雷伯菌。术后第11 天（1月13日），脑脊液经5 d 培养无细菌生长，无厌氧菌生长；快速血培养无细菌生长、无厌氧菌生长；痰培养示未见真菌；气管切开处痰液较多，腹泻；血常规危急值。临床药师会诊建议停用地塞米松注射液，增加替加环素静脉滴注，积极纠正低钠血症；监测体温、血常规、尿常规、痰培养+药敏试验、痰液涂片、肝肾功能、PCT 等。术后第14 天（1月16日），胸部正位X 线片示两肺未见实质性病变，心、隔未见异常；脑脊液常规均正常；IL-643.26 pg/mL；尿培养示肺炎克雷伯菌；痰培养示肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌（标本不合格，培养结果仅供参考）；临床药师会诊建议调整替加环素用量，纠正低蛋白血症；监测体温、血常规、尿常规、痰培养+药敏试验、尿培养+药敏试验、痰液涂片、肝肾功能、PCT 等，复查肺部影像学。术后第16 天（1月18日），气管切开处痰液较前减少，患者的肺部感染及尿路感染经治疗后有效；IL-643.26 pg/mL。术后第18 天（1月20日），病情平稳，气管切开处痰液减少，血常规正常，IL-31.33 pg/mL；痰液涂片示少量革兰阳性球菌；痰培养示无真菌生长；痰培养+药敏试验示泛耐药肺炎克雷伯菌（仅对替加环素、头孢他啶/阿维巴坦敏感）。术后第19 天（1月21日），血常规正常，脑脊液经5 d 培养无细菌生长，无厌氧菌生长；快速血培养无细菌生长、无厌氧菌生长；患者情况稳定，生命体征正常，其家属要求出院。出院时建议到当地医院继续住院治疗，抗感染方案不变，康复后行颅骨修补术。患者实验室感染指标变化情况见表1，抗感染药物治疗剂量及疗程见表2。

表1 患者术后实验室感染指标变化情况Tab.1 Changes of laboratory infection indexes of patients after operation

表2 患者抗菌药物使用方法及时间Tab.2 The administration route and duration of antibiotics for the patients

3 讨论

3.1 初始抗感染治疗方案

患者因重型颅脑外伤送入当地医院，予头部伤口清创缝合治疗，遂急诊转入我院，手术指征明确，术前准备充分；患者入院前虽已做过清创处理但可能被污染[3]，根据入院诊断，急查血常规值异常，结合《抗菌药物临床应用指导原则（2015年版）》[4]颅脑手术预防用抗菌药物选择第1 代、第2 代头孢菌素及头孢曲松；对于颅脑损伤、颌面部骨折、眼球损伤，《创伤后抗菌药物预防性使用专家共识》[5]中抗菌药物主要针对革兰阳性菌，可选用头孢唑林、头孢呋辛、头孢曲松等，应尽早使用抗菌药物。综合考虑确定术前给予注射用头孢曲松钠，在全身麻醉下行颌面部固定术+双侧脑挫裂伤伴血肿清除术+去骨瓣减压术+右眼球清创缝合术（术中行气管切开，置引流管于硬膜外皮下）。头孢曲松为第3 代β-内酰胺类抗生素，血脑屏障通透性好、杀菌作用强，在血液中和脑脊液中消除半衰期长，有效浓度维持时间长，已被神经外科作为术后预防颅内感染首选抗生素[3]。研究显示，头孢曲松在抗感染基础上还具有一定的脑保护作用[6]。本方案中初始抗感染药物的选择和剂量均适宜。

3.2 抗菌药物升级及激素停用治疗方案

患者病情危重，入院时已为吸入性肺炎，手术过程复杂、时间长，术后入重症监护室；有需氧革兰阴性杆菌感染的高危因素，术后第4 天，胸部正位X 线片示双肺感染，心影不大；血常规示WBC，N，PCT，IL-6 均升高；尿培养示无细菌生长；痰培养示肺炎克雷伯菌。头孢曲松抗感染效果不佳，改用头孢哌酮舒巴坦，后者为广谱抗菌复方制剂，属第3 代头孢菌素类，能抑制敏感细菌细胞壁的生物合成，对β-内酰胺类抗菌药物耐药菌株产生的多数β-内酰胺酶具有不可逆性的抑制作用，且舒巴坦和头孢哌酮具有明显的协同作用，可使头孢哌酮产生明显增效作用，尤其对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌等有良好的抗菌作用，并能增强对厌氧菌和不动杆菌属的抗菌活性[7-8]，能覆盖感染可能的致病菌。

术后第11 天，患者病情加重，临床药师参加会诊，结合脑脊液培养、痰培养、尿培养、WBC、N、PCT、IL-6及临床症状，临床药师认为患者手术部位无感染，手术成功；入院前吸入性肺炎，现肺部感染明确，痰培养示肺炎克雷伯菌，患者入住重症监护室12 d，免疫力低下，侵入性操作如呼吸机等增加了耐药菌株感染的机会，分析应为泛耐药肺炎克雷伯菌（我院肺炎克雷伯菌对大多数抗菌药物耐药严重，特别是β-内酰胺类的耐药率＞90%，对替加环素较敏感[9]）。建议停用地塞米松注射液，医师同意加用替加环素，同时纠正低钠血症。医师考虑早期足量使用地塞米松注射液可抑制促炎性细胞因子合成，稳定血脑屏障；帮助缓解误吸引起的支气管痉挛、肺内表面活性物质减少，从而减轻肺部炎性反应和肺水肿；有助于减轻脑水肿和肺水肿[10]。临床药师与医师沟通建议停用地塞米松，原因为减轻损伤后颅内炎性反应和脑水肿，减少颅脑损伤并发症及预后，促进病情改善[11]的用药目的已达到；地塞米松术后已用11 d，该患者病情危重，该药副作用已凸显，肺部感染明确，感染加重；文献报道地塞米松会引起脑内神经细胞丢失[12]；《重型颅脑创伤治疗指南（第四版）》中激素治疗Ⅰ级推荐显示，不建议使用类固醇以改善重型颅脑创伤患者预后或降低颅内压[13]。医师同意并停用地塞米松注射液。临床药师分析头孢哌酮舒巴坦可能耐药，抗菌效果不好，但患者意识与症状有好转，体温基本正常，实验室指标血常规示危急值，考虑有一定抗菌疗效（头孢哌酮舒巴坦在颅脑和肺部均有很好的覆盖[14]），可通过增加滴注时间增强临床治疗；由于我院肺炎克雷伯菌耐药严重，对替加环素敏感，替加环素联用头孢哌酮舒巴坦在临床疗效及细菌清除上有一定优势[15]，2 个不同作用机制的抗菌药物联用具有协同效应[16]。医师同意并采用此抗感染方案。

3.3 替加环素剂量调整方案

术后第14 天，临床药师再次参加会诊，结合患者胸部X 线摄片、脑脊液培养、痰培养、尿培养、WBC、N、PCT、IL-6 与患者临床表现，临床药师分析患者手术部位无感染，胸部X 线摄片显示的肺部感染已好转，痰培养示肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌（痰标本不合格），高度怀疑铜绿假单胞菌为定殖菌，建议复查，即使有铜绿假单胞菌感染，头孢哌酮舒巴坦也能覆盖；尿路有感染，尿培养示肺炎克雷伯菌，导尿管的使用增加了耐药菌株感染的机会，患者病情严重，实验室指标仍偏高，但较前两日明显下降，病情好转。为更好地发挥替加环素的抗菌效果，临床药师建议调整替加环素的用量，暂不调整头孢哌酮舒巴坦用量，纠正低蛋白血症。临床药师依据替加环素是新型甘氨环素类9-叔丁基甘氨酰胺基米诺环素，具有超广谱抗菌活性，对革兰阳性或阴性需氧菌、非典型致病菌及厌氧性细菌，尤其耐药致病菌具有较高的活性[17]。有研究指出，在治疗由多重耐药肺炎克雷伯菌或鲍曼不动杆菌为主的重症感染时，高剂量替加环素[200 mg（首剂量），100 mg，静脉滴注，每12 h 1 次]可明显提高临床治愈率与细菌清除率，疗效更优[18]。杨修文等[19]证实，替加环素维持剂量100 mg（静脉滴注，每12 h 1 次）的存活率高于其维持剂量50 mg（静脉滴注，每12 h 1 次）。SEVILLANO 等[20]通过研究不同给药剂量（50，100，150 mg）下替加环素对目标细菌清除的药物代谢动力学情况，结果表明，由于替加环素的线性药物代谢动力学和药效学特性，增大替加环素的剂量可最大限度地提高抗菌活性，尤其是在发生严重感染和怀疑有高负荷细菌的情况下。结合大量文献报道和临床实践经验，临床药师建议加大替加环素剂量。医师采纳该抗感染治疗方案。

术后第18，19 天，患者病情平稳，痰培养+药敏试验结果显示，泛耐药肺炎克雷伯菌（仅对替加环素、头孢他啶/ 阿维巴坦敏感），替加环素最低抑菌浓度（MIC）为19 mg/L，虽敏感，但数值偏大，提示应加大剂量使用；该结果证实了临床药师的判断正确，致病菌为泛耐药克雷伯菌，铜绿假单胞菌为定植菌，抗感染方案及时，用药选择及使用剂量准确有效。结合脑脊液培养、血培养、血常规、尿常规等各项指标和患者自身状况显示，感染得到了控制，患者得到了及时、有效救治。术后第19 天，患者情况稳定，生命体征正常。

3.4 小结

本例患者为重型颅脑损伤术后肺部泛耐药克雷伯菌感染，病情危重，复杂；该类患者病情进展快，感染难控制、致死率高，须尽早治疗。回顾整个治疗过程，临床药师与医师密切合作起了重要作用，临床药师在查阅文献及指南的同时，更应从患者实际病情出发，及时分析血常规、尿常规、脑脊液常规及生化、脑脊液培养、血培养、痰培养+药敏试验、尿培养+药敏试验、PCT、IL-6、肝肾功能等实验室指标，运用药效学、药物代谢动力学知识，从多个角度考虑如何及时、准确地制订和调整抗感染方案，并评估所用药物的剂量及疗程，协助医师做好抗感染治疗，提高治愈率，避免医疗资源的浪费。