肿瘤标志物检测对老年肝硬化患者的临床诊断价值

郭治伟，梁雪妮，刘志轩，孙世忠

(辽宁省金秋医院检验科，沈阳 110016)

世界范围内，有近1/3的人口感染乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)。我国属于HBV高发区，有9.1%的人群乙型肝炎病毒表面抗原呈阳性[1,2]。HBV在体内复制会导致肝脏坏死及纤维化，每年有2.6%～3.0%的HBV患者病情发展为肝硬化，最终导致肝癌。 HBV导致相关肝细胞癌变的发病率也在不断升高[3,4]。肝硬化鲜有典型的临床表现，不易诊断，大部分肝硬化患者就诊时病情已发展到较严重阶段，有些甚至已经转化为肝癌，导致治疗困难，预后差。因此建立肝硬化检测的有效方法，有利于疾病的早期发现、诊断与治疗。目前肝硬化诊断的金标准是肝组织活检，但其有一定风险性及创伤性，因此在临床应用时受到限制。临床上对肝硬化的检测依靠超声检测及肝功能的生化指标来进行推测判定[5,6]。近期有研究表明，多种与肝癌相关的肿瘤标志物(tumor marker，TM)在肝硬化患者中表达增高，但相关研究较少。本研究探讨了TM癌抗原125(cancer antigen 125，CA125)、糖链抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)、甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)及癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)作为非介入的检测手段对老年肝硬化的临床诊断价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2017年3月至2019年3月辽宁省金秋医院门诊及住院确诊的116例老年肝硬化患者作为肝硬化组，其中男性70例，女性46例；年龄60～81(67.6±5.8)岁；病程1～5(2.9±0.5)年。选取同时期我院体检的90名健康者为对照组，其中男性50例，女性40例；年龄62～82(66.8±6.9)岁。2组患者一般资料比较差异无统计学意义，具可比性。参照Child-Pugh肝功能分级标准将患者分为A、B、C三级。A级5～6分，肝功能较好；B级7～9分，肝功能中等；C级10～15分，肝功能损害严重。纳入标准：(1)符合《慢性乙型肝炎防治指南》诊断标准分型[7]；(2)患者及家属签署知情同意书；(3)年龄≥60岁。排除标准：(1)年龄<60岁；(2)合并心肝肾等重大疾病；(3)伴有其他恶性肿瘤。本研究经我院伦理委员会批准。

1.2 试剂及检测方法

对116例肝硬化患者及90名健康体检者清晨空腹静脉采血3 ml，以3000 转/min的速率离心10 min，将分离的上清液保存于-20 ℃的冰箱中待检。采用电化学发光法对TM CA125、CA19-9、AFP、CEA进行检测，仪器为瑞士罗氏公司Conbas e601，试剂为罗氏诊断产品有限公司配套产品，质控物来自Randox公司。肝功能生化指标丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)测定采用连续检测法，直接胆红素(direct bilirubin，DBiL)采用钒酸盐法，总胆汁酸(total bile acid，TBA)采用酶循环速率法，以上指标均由日立7600全自动生化分析仪测量，各项操作严格按照程序进行，做好质量控制。

1.3 结果判定

TM正常参考值范围：CA125：0～35 U/ml， CA19-9：0～37 U/ml， CEA：0～4.7 ng/ml， AFP：0～5.8 IU/ml。检测结果大于临界值判定为阳性病例，联合检测时有两者或者两者以上为阳性即为阳性。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 2组患者血清CA125、CA19-9、AFP、CEA水平比较

肝硬化组血清CA125、CA19-9、AFP、CEA水平均高于正常组，差异有统计学意义(P<0.05；表1)。

表1 2组患者血清CA125、CA19-9、AFP、CEA水平比较

2.2 不同程度肝硬化患者血清中TM水平比较

与Child-Pugh A级相比，B、C级CA125、CA19-9、AFP、CEA水平均升高(P<0.05)。C级CA125、CA19-9、AFP水平显著高于B级(P<0.05)，但CEA水平与B级比较，差异无统计学意义(表2)。

表2 不同程度肝硬化患者血清CA125、CA19-9、CEA、AFP水平比较

2.3 肝硬化患者肝功能生化指标正常及升高者血清TM水平比较

ALT、DBiL、TBA升高组血清CA125、CA19-9、AFP、CEA水平均高于正常组，但差异无统计学意义(表3)。

表3 肝功能生化指标正常者及升高者的血清CA125、CA19-9、AFP、CEA水平比较

2.4 各TM指标单项检测及联合检测对老年肝硬化诊断的灵敏度、特异度与符合率比较

单项TM指标检测老年肝硬化患者的灵敏度为42.4%～62.1%，特异度为80.0%～92.0%，诊断符合率为64.7%～74.1%。各TM指标联合检测的灵敏度为83.3%，特异度为96.0%，诊断符合率为91.4%，显著高于任一单项指标检测(均P<0.05；表4)。

表4 各指标单项检测及联合检测对老年肝硬化诊断的灵敏度、特异度与符合率比较

3 讨 论

TM检测广泛应用于临床，主要针对肝硬化高危人群的筛查及良恶性肿瘤的鉴别诊断[8,9]。TM的合成和分泌过程比较复杂，会受到体内多种因素的影响，机体组织受损或修复状态的改变都会影响TM在血清中的水平，在部分正常组织或良性病变的情况下，TM水平也可能发生变化[10,11]。CA125分泌于子宫内膜、腹膜等组织细胞，在肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌等患者血清中均出现异常表达[12]。CA19-9是一种糖蛋白性的肿瘤标志物，在胰腺癌、结肠癌及恶性肿瘤患者血清中浓度升高几倍至几十倍[13]。AFP是一种主要由胚胎肝脏与卵黄囊上皮产生的胚胎性血清蛋白，也可由胚胎胃肠道上皮少量产生。正常情况下，AFP在胚胎期浓度最高，健康人体内不足20 μg/L；病理情况下，AFP水平增高主要多见于肝硬化、肝细胞性肝癌、肝炎等疾病，已作为肝细胞性肝癌的诊断指标而广泛应用于临床[14]。 CEA在健康人血清中含量很低，但在结直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等患者血清中含量明显升高，广泛应用于对各类肿瘤患者治疗效果的监测，以及病情进展、预后的评估[15]。基于此，本研究探讨了TM作为非介入的检测手段诊断肝硬化的价值。

张全建[16]研究称，CEA、CA12、CA199与肝硬化肝功能储备好坏有一定关系，AFP、CA125、CA199、CEA联合检测有助于肝硬化及肝癌的鉴别诊断，对肝硬化病情进展有一定的预测价值。本研究结果显示，肝硬化组血清CA125、CA19-9、CEA、AFP水平均显著高于正常组。血清CAl25在肝硬化组中有较高水平，考虑是因为肝硬化时腹膜受到外界刺激会破坏肝组织结构，产生腹水，使微循环发生障碍，导致肝脏处理抗原的能力下降，从而引起体腔组织上皮细胞中的CA125增高。且本研究发现，随着Child-Pugh分级升高，血清CAl25水平升高，提示CA125与肝硬化程度相关，且肝硬化程度越重，CA125值越高。因此，CA125可以综合评估肝实质损伤及肝功能储备能力，可考虑将其作为判定肝功能损伤程度的指标。CA19-9是一种黏液素，与Lewis血型相关，其在肿瘤组织中高表达[17]。齐燕蓉等[18]研究发现，对肝炎及肝硬化患者进行AFP水平的动态监测，有助于肝癌的早期诊断。本研究结果显示，Child-Pugh分级C级血清CAl9-9、AFP水平大于A、B级，CAl9-9、AFP在一定程度上能判断肝功能受损程度。CEA是重要的TM，但本研究中CEA水平在Child-Pugh B、C级患者中比较，差异无统计学意义。另外，ALT、DBiL、TBA是评价肝功能较灵敏的生化指标，肝硬化患者血清中ALT、DBiL、TBA升高，可能与肝硬化的炎症及肝细胞坏死相关[19]。本研究中， ALT、DBiL、TBA升高组的肝硬化患者血清CA125、CA19-9、AFP、CEA水平均高于正常组，但差异无统计学意义，可能与血清CA125、CA19-9、AFP、CEA指标并不直接受ALT、DBiL、TBA的影响有关。此外，本研究还发现，单项TM检测老年肝硬化患者灵敏度为42.4%～62.1%，特异度为80.0%～92.0%，诊断符合率为64.7%～74.1%。CA125、CA19-9、AFP、CEA联合检测的灵敏度为83.3%，特异度为96.0%，诊断符合率为91.4%，显著高于任一单项指标检测(P<0.05)。由此可见，各TM联合检测对老年肝硬化患者的临床诊断具有重要的指导价值。在临床中，CA125、CA19-9、AFP、CEA已作为一种广谱的TM，尽管特异性不够高，但在肝硬化的鉴别诊断、病情监测及疗效评价等方面仍有重要作用[20]。

综上所述，血清CA125、CA19-9、CEA、AFP联合检测老年肝硬化有较高的灵敏度、特异度及诊断符合率，且可以判断肝硬化病情的严重程度，对老年肝硬化具有较高的诊断价值。