芪苈强心胶囊辅治扩张型心肌病合并慢性心力衰竭的疗效及对神经内分泌因子、炎性因子及心室重构的影响

王艳丽，王艳萍，马金波，王 越，李金锋，吕素洁，马宇杰

扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy, DCM)是一类遗传倾向与外部环境因素相互作用造成的，以左心室、右心室或双心室扩大和收缩功能障碍为特征的复合性心肌病[1]。我国DCM的发病率为1︰2500，是除冠心病和高血压病以外导致慢性心力衰竭(chronic heart faiture, CHF)的主要病因[2]。DCM是临床多发病，病因与病毒感染、家族遗传、细胞免疫功能异常等因素有关，随病情进展可并发CHF，如治疗不及时，病死率高达15%～50%[3]。目前针对DCM合并CHF主要依靠西药治疗，但患者5年病死率仍高达40%～60%[4]。因此，寻找能有效阻止DCM合并CHF病情进展、改善心功能、减轻心肌损伤的联合治疗方案具有十分重要的意义。

作为按络病理论研制而成的一种新型中成药，芪苈强心胶囊早已被国家食品药品监督管理总局批准用于CHF的辅助治疗。一项系统评价显示，芪苈强心胶囊具有提高CHF患者心功能并增强运动耐力，改善左心室收缩和舒张功能、提高生活质量的作用[5]。但芪苈强心胶囊对DCM合并CHF患者进行干预作用及其机制鲜有报道。本研究观察了芪苈强心胶囊辅治DCM合并CHF患者的效果及对神经内分泌因子、炎性因子及心室重构的影响，旨在为临床用药提供循证证据。

1 资料与方法

1.1临床资料 选择2018年11月—2019年10月于我院心内科住院的DCM合并CHF的患者95例为研究对象。①纳入标准：均符合DCM[6]和CHF[7]诊断标准，无药物过敏史。纳入者均由本人或家人签署知情同意书。②排除标准：高血压病、冠心病、心脏瓣膜病、先天性心脏病、酒精性心肌病、心动过速性心肌病、心包疾病、肺心病和神经肌肉性疾病等引起的继发性心肌损害性疾病；近期严重感染、甲状腺功能异常、严重肝肾功能异常、自身免疫性疾病、慢性贫血、近期有芪苈强心胶囊服用史及临床资料欠缺者。按治疗方法的不同分为观察组45例和对照组40例。观察组男25例，女20例；年龄41～69(57.32±12.68)岁；病程7～23个(15.4±1.6)个月；纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级：Ⅱ级23例，Ⅲ级15例，Ⅳ级7例。对照组男24例，女16例；年龄40～68(56.36±12.62)岁；病程6～21(15.2±1.1)个月；NYHA心功能分级：Ⅱ级22例，Ⅲ级12例，Ⅳ级6例。2组性别、年龄、病程等一般情况比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经我院伦理委员会审查批准。

1.2治疗方法 2组均遵循“心肌病诊断与治疗建议”[6]及“中国心力衰竭诊断和治疗指南”[8]进行。对照组给予常规治疗，包括β-受体阻滞剂(比索洛尔)、血管紧张素转换酶抑制剂(贝那普利，不耐受者换用缬沙坦)、利尿剂(首选螺内酯并酌情加用呋塞米或氢氯噻嗪)、洋地黄药物及镇静、吸氧、纠正电解质紊乱、限制钠盐摄入等综合治疗，并视病情调整药物剂量。观察组在此基础上加用芪苈强心胶囊(石家庄以岭药业股份有限公司生产，国药准字Z20040141)4粒口服，3/d，连续治疗4周为1个疗程。1个疗程后比较疗效。

1.3观察指标及方法

1.3.1疗效判定：显效为治疗后患者心功能较治疗前改善2级或达心功能1级，症状和体征明显改善；有效为治疗后患者心功能较治疗前改善1级，症状和体征有所改善；无效为治疗后患者心功能较治疗前改善不足1级甚至加重或死亡[9]。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.3.2心功能指标测定：应用SONOS-5500型彩色多普勒超声显像仪(美国恵普公司生产)于治疗前和治疗4周后测定2组左心室舒张末期内径(LVEDD)和左心室射血分数(LVEF)，由同一位超声科医师连续测定两次，取平均值。

1.3.3血液指标检测：分别于治疗前1 d及治疗4周后首日晨，采集2组患者空腹肘静脉血10 ml，2000 r/min离心5 min取上清液进行检测。①神经内分泌因子：采用荧光测定法检测去甲肾上腺素(NE)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)及醛固酮(ALD)水平，试剂盒购自中国同位素公司。②炎性因子检测：采用酶联免疫吸附法检测血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、N末端脑钠肽前体(NTpro-BNP)和超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平，试剂盒购自武汉中美科技有限公司。③心室重构指标：采用酶联免疫吸附法检测血清基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、Ⅰ型前胶原氨基末端肽(PⅠNP)和Ⅲ型前胶原氨基末端肽(PⅢNP)水平，检测试剂盒购自美国Biosourse公司，严格按照试剂盒说明书操作。

1.3.4不良反应：观察并记录2组治疗过程中不良反应发生情况。

2 结果

2.1临床疗效比较 观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组DCM合并CHF患者临床疗效比较[例(%)]

2.2心功能指标比较 2组治疗前LVEDD、LVEF比较差异无统计学意义(P>0.05)；与治疗前比较，2组治疗后LVEDD、LVEF均较治疗前明显改善，且观察组上述指标改善程度优于对照组(P<0.01)。见表2。

表2 2组DCM合并CHF患者治疗前后心功能指标比较

2.3神经内分泌因子比较 2组治疗前血清NE、AngⅡ、ALD水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后血清NE、AngⅡ、ALD水平显著下降，且观察组低于对照组(P<0.01)。见表3。

表3 2组DCM合并CHF患者治疗前后神经内分泌因子比较

2.4炎性因子比较 2组治疗前血清TNF-α、NTpro-BNP、hs-CRP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后血清TNF-α、NTpro-BNP、hs-CRP水平显著下降，且观察组低于对照组(P<0.01)。见表4。

表4 2组DCM合并CHF患者治疗前后炎性因子水平比较

2.5心室重构指标比较 2组治疗前血清MMP-9、PⅠNP和PⅢNP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后血清MMP-9、PⅠNP和PⅢNP水平均降低，且观察组低于对照组(P<0.05，P<0.01)。见表5。

表5 2组DCM合并CHF患者治疗前后心室重构指标比较

2.6不良反应比较 2组治疗期间均未见明显不良反应发生。

3 讨论

DCM是原发性心肌病最常见类型，主要病理生理改变为心肌纤维化及间质胶原纤维面积显著增宽、断裂、紊乱、分布和构型改建，继而出现心肌收缩力减弱，心搏量减少，心腔扩大。CHF为DCM的主要并发症，约占CHF所有并发症的10%[10]。因DCM合并CHF的发病机制复杂且尚不十分清楚，故缺乏有效的治疗手段，预后较差，文献报道DCM患者5年生存率约为50%[11]。近年来，尽管随血管紧张素转换酶抑制剂、β-受体阻滞剂和醛固酮受体阻滞剂的广泛应用，及心脏再同步化治疗等方法的不断发展，该类患者预后得到较大改观，但仍存在症状持续、病死率不断升高的现象。因此，寻找能有效阻止DCM合并CHF病情进展、改善心功能、减轻心肌损伤、提高患者生活质量和生存率的联合治疗方案意义重大。

DCM伴CHF属“心悸”“心水”“胸痹”范畴，病机在于气血两虚、血瘀气滞、阳虚水泛，治则以“益气温阳、活血通络”为基本大法[12]。芪苈强心胶囊为治疗阳气虚泛、络瘀水停证的代表药物，具有活血通络、益气温阳及利水消肿等功效，其主要成分为黄芪、人参、附子、桂枝、丹参、葶苈子、泽泻、玉竹、香加皮、红花、陈皮。其中黄芪、附子、人参能温阳益气、补气养阳；红花、丹参可活血通络；泽泻、葶苈子能泻肺利水消肿、健脾渗湿；陈皮调畅气机；桂枝辛温通络、温阳化气，诸药同用共奏益气温阳、利水消肿等功效[13]。文献报道，芪苈强心胶囊能改善冠状动脉血供，下调左心室舒张末期压力，提升心肌细胞收缩能力，抑制Ang、ALD分泌及交感神经兴奋性，阻止心室结构重建，进而减轻患者症状，改善其心功能，促进疾病康复[14]。本研究结果显示，观察组总有效率高于对照组，2组治疗后LVEDD、LVEF均较治疗前明显改善，且观察组改善程度优于对照组。提示DCM合并CHF患者在常规治疗基础上加服芪苈强心胶囊，患者症状明显好转，心功能改善显著。

目前认为，DCM并发CHF是一个复杂、连锁、动态的过程，交感神经系统(SNS)、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和炎性系统的激活在其病理生理机制中发挥了重要作用。相关研究显示，SNS持续兴奋，可释放大量NE诱导心肌肥厚、纤维化及细胞凋亡，是诱发心室重构的重要原因[15]。RAAS过度激活可引起AngⅡ和ALD分泌增加，AngⅡ除能促进ALD合成和分泌外，还可经与AngⅠ结合引起心肌细胞生长、成纤维细胞增殖、细胞外蛋白表达和基质沉积，致心肌肥大和心肌纤维增殖[16]。ALD除可增加水钠潴留、升高血压、增加血容量和心室负荷外，还能直接对血管和心肌产生负性作用，促使其肥厚和纤维化，从而加重血管顺应性下降和心室舒张功能不全[17]。TNF-α等炎性因子过度表达可促进心肌细胞外间质胶原沉积及心肌组织纤维化，致心室病理性重构和扩张，从而加重心肌损伤和心功能恶化[18]。NE、AngⅡ、ALD神经内分泌因子和TNF-α等炎性因子相互作用构成复杂的神经内分泌免疫网络，共同作用并参与DCM合并CHF的发生发展[19]。因此，防治DCM合并CHF的关键在于阻断神经内分泌、炎性因子的过度激活，纠正神经内分泌因子失衡，延缓心室重构。本研究结果显示，2组治疗后NE、AngⅡ、ALD及TNF-α、NTpro-BNP、hs-CRP水平明显下降，且观察组低于对照组。表明DCM合并CHF患者应用芪苈强心胶囊辅助治疗，可阻断SNS、RAAS和炎性系统的进一步激活，减少NE、AngⅡ和ALD的产生，抑制TNF-α等炎性因子分泌。

DCM合并CHF的基本病理改变为心室重构。心室重构包括心肌本身重构和心肌细胞外基质(ECM)重构，后者引起的心肌纤维化是心室重构的主要原因，也是心室重构过程中心功能由代偿转变为失代偿的重要环节[20]。ECM主要由成纤维细胞合成的Ⅰ型、Ⅲ型胶原构成，在保护心肌细胞、维持心脏几何构型和僵硬度等方面起着重要作用[21]。胶原合成时，PⅠNP和PⅢNP被特异蛋白酶切释放入血，被认为是体内Ⅰ型、Ⅲ型胶原合成的间接标志。MMP-9是一种锌依赖性蛋白水解酶，能通过调节ECM沉积和降解引起心室重构。理论上降低MMP-9活性即可减少ECM降解，起到预防和延缓心室重构的作用。因而，MMP-9、PⅠNP和PⅢNP可作为反映心肌ECM重构的敏感标志物[22]。本研究结果显示，2组治疗后MMP-9、PⅠNP和PⅢNP水平均降低，且观察组低于对照组。提示经芪苈强心胶囊辅助治疗后，DCM合并CHF患者MMP-9、PⅠNP和PⅢNP明显降低，其可能通过抑制胶原合成，减少胶原沉积，减轻心肌纤维化，从而延缓和改善心室重构。

综上所述，芪苈强心胶囊辅治可提高DCM合并CHF患者的临床疗效，使其症状明显好转；改善心功能，减少NE、AngⅡ和ALD的产生，抑制炎性因子分泌，减轻心肌损伤，延缓和改善心室重构，从而改善患者预后。